Conclusión clínica: Un nuevo enfoque puede eventualmente ayudar a los pacientes con fibrosis quística que los moduladores actuales no pueden ayudar, aquellos cuya enfermedad proviene de una mutación de término prematuro, aunque el trabajo sigue siendo preclínico.
El cuidado de la fibrosis quística cambió de rumbo cuando llegaron los moduladores de CFTR, pero una notable minoría de pacientes quedó rezagada. Aproximadamente uno de cada diez personas con la enfermedad tiene una mutación de término prematuro, una señal de parada prematura en el gen que interrumpe la producción de la proteína CFTR antes de que esté completamente construida. Los moduladores funcionan reparando y activando una proteína mal conformada. Pero cuando casi no se produce proteína completa en primer lugar, no hay nada en lo que ellos puedan actuar, y estos pacientes se han quedado sin una opción efectiva propia.
El ARN de transferencia (tRNA) es una parte normal de cómo las células construyen proteínas. Cada uno de ellos lee un fragmento del código genético y entrega a la maquinaria de producción de proteínas de la célula el bloque de construcción correcto para ese lugar, paso a paso, hasta que la proteína está completa. Un tRNA supresor es una versión ingeniera, reconfigurada para reconocer una señal de parada prematura y agregar un aminoácido ahí, de modo que la célula lea más allá del error y termine la proteína en lugar de rendirse temprano.
Este enfoque es distinto de la terapia de ARN mensajero (mRNA), que alimenta a la célula con un nuevo conjunto de instrucciones para la proteína. Un tRNA supresor, en cambio, permite que el gen propio del paciente sea leído hasta el final. Las barreras hasta ahora han sido prácticas: las versiones tempranas funcionaban de manera ineficiente, provocaban reacciones inmunitarias y eran difíciles de entregar intactas. Un equipo abordó esos problemas en conjunto, rediseñando el tRNA y construyendo un sistema de entrega para él, luego lo probaron en modelos preclínicos de fibrosis quística.
«No importa cuán poderosos hagan esos tRNAs, sin entrega, no pueden ser un medicamento», dijo Jingan Chen, un candidato a doctorado en la Universidad de Toronto y coautor principal del estudio. «Ese sistema de entrega específico para el cargamento es uno de los mayores avances de nuestro estudio.»
En células de las vías respiratorias humanas que llevan mutaciones de término prematuro de CFTR, el tRNA rediseñado restauró la proteína faltante. En células que portan una de estas mutaciones, también restauró la función de la proteína como canal funcional, y la proteína aún estaba presente más de 40 días después. Un solo cambio químico en el tRNA impulsó gran parte de la ganancia. Ayudó al tRNA a leer más allá de las señales de parada de manera más eficiente, durar más y provocar menos de la reacción inmunitaria que atormentaba versiones anteriores.
En ratones portadores de una mutación de término prematuro de CFTR, el tRNA y su sistema de entrega juntos produjeron el mayor aumento de CFTR. El tRNA también superó al mRNA: en células reporteras, la señal de mRNA cayó por debajo del 1% de su nivel inicial dentro de dos semanas, mientras que el tRNA siguió funcionando.
La prueba más difícil utilizó organoides cultivados de un paciente con un conjunto complejo de mutaciones que no responde a los medicamentos existentes. Ni el tRNA ni el modulador Trikafta hicieron mucho por sí solos. Usados juntos, restauraron la función del CFTR. El tRNA reconstruyó la proteína de longitud completa, y Trikafta actuó sobre ella.
Más allá del pulmón, la misma idea podría funcionar para otras enfermedades causadas por mutaciones de término prematuro, como la distrofia muscular y algunos trastornos neurológicos, porque un solo tRNA ingenierizado puede corregir el mismo tipo de error de señal de parada dondequiera que aparezca en diferentes genes. Los autores también plantean una posibilidad a largo plazo: usar tRNA para corregir otros tipos de mutaciones, no solo esta. Cada una de esas direcciones depende de resolver la entrega para cada tipo de órgano.
«Hay tantos tipos de mutaciones que causan enfermedades – muchas que solo afectan a un pequeño número de personas – que desarrollar una terapia génica separada para cada mutación individual es extremadamente desafiante», dijo Bowen Li, profesor asociado en la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto y científico afiliado en el Centro Oncológico Princess Margaret. «Con los terapéuticos de tRNA, nuestro objetivo es desarrollar un enfoque terapéutico común que potencialmente podría abordar el mismo tipo de mutación en muchos genes y enfermedades diferentes, incluidas las condiciones raras que actualmente tienen pocas o ninguna opción de tratamiento efectiva.»
Nota de descargo de responsabilidad: La información presentada en este artículo es de naturaleza informativa y no sustituye el consejo médico profesional, diagnóstico o tratamiento. Siempre busque el consejo de su médico u otro proveedor de salud calificado con cualquier pregunta que pueda tener respecto a una condición médica.
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