En los últimos años, varios estudios han demostrado que la vacunación contra el herpes zóster puede reducir significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer o retrasar el tiempo hasta que se manifieste. Antes se había observado un efecto protector similar con otras vacunas, pero los resultados de los estudios fueron inconsistentes durante mucho tiempo.
Estudios recientes aportan cada vez más indicios que sugieren un beneficio adicional de diversas vacunas de rutina contra la enfermedad de Alzheimer. Es posible que esta protección dependa solo en parte de la vacuna; otros factores podrían desempeñar un papel más importante en este efecto adicional.
La enfermedad de Alzheimer como un problema de salud global en aumento
La enfermedad de Alzheimer, al ser la forma más común de demencia, no solo representa una gran carga para las personas afectadas y sus familias, sino que también causa cada vez más problemas para los sistemas de salud globales. Según la Organización Mundial de la Salud, hoy en día más de 57 millones de personas en todo el mundo viven con una demencia, y la proporción de personas con enfermedad de Alzheimer se sitúa entre el 60 % y el 70 %. La prevalencia seguirá aumentando en los próximos años, debido a la proporción cada vez mayor de adultos y adultas mayores que, además, son más longevos.
A pesar de algunos nuevos enfoques terapéuticos, de los cuales se beneficia al menos un subgrupo de pacientes, todavía no existen terapias curativas para la enfermedad de Alzheimer. Para la prevención, se recomiendan medidas generales como una alimentación saludable, ejercicio regular, evitar el tabaquismo y el consumo de alcohol, así como mantener un peso corporal adecuado.
Hasta la fecha no existe una profilaxis farmacológica, pero sería deseable para todas las personas mayores y para ciertos grupos de riesgo —quienes tienen predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer—. Por lo tanto, la cuestión de si las vacunas estándar para adultos y adultas podrán utilizarse en específico para la prevención de las demencias en el futuro es de gran importancia para la salud pública.
Evidencia sobre las vacunas contra herpes zóster
En los últimos años han tenido gran repercusión mediática los estudios observacionales con amplias poblaciones de estudio de Gran Bretaña y Australia, que han demostrado una reducción significativa del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer tras la inmunización con vacunas contra el herpes zóster. Detrás de estas investigaciones se encuentra la hipótesis de que las infecciones por virus del herpes neurotrópicos estarían involucradas en el desarrollo de la demencia y, por lo tanto, las vacunas contra el herpes zóster ofrecerían cierta protección. Las pruebas que respaldan esta hipótesis se multiplican, como lo demuestran otros estudios.
Por ejemplo, en la provincia canadiense de Ontario, un equipo de investigadores estadounidenses y canadienses pudo demostrar, en un estudio publicado a principios de año, que el mero hecho de tener derecho a la vacunación puede reducir significativamente el riesgo de demencia en la cohorte de edad elegible. Es obvio que el efecto sería mayor si se hubiera comparado únicamente a las personas realmente vacunadas con las no vacunadas; sin embargo, no fue posible separar estos grupos a partir del conjunto de datos disponible.
En general, se puede afirmar que, según la información disponible, la reducción del riesgo de demencia gracias a las vacunas contra el herpes zóster está bien documentada.
Pero, ¿con cuál de las dos vacunas actuales se logran mejores resultados?
En los trabajos citados se analizó el beneficio adicional de la primera vacuna autorizada contra el herpes zóster: Zostavax. Zostavax es una vacuna viva atenuada que, a partir de 2017, fue sustituida en muchos países por la vacuna de subunidades recombinantes Shingrix, que ha resultado más eficaz.
Un estudio sobre la eficacia de Shingrix en la prevención de demencia comprobó, hace dos años, una ventaja clara para la vacuna recombinante: que contiene el adyuvante AS01. En los seis años posteriores a la vacunación, el tiempo hasta el diagnóstico de demencia se redujo un 17 % en la población del estudio; para quienes desarrollaron la enfermedad más tarde, esto significó 164 días adicionales sin diagnóstico de demencia, según el equipo autoral de Reino Unido.
El gran beneficio adicional de Shingrix para la prevención de la demencia se confirmó en otro artículo publicado recientemente en Annals of Internal Medicine por un equipo de Brown University en Providence, Rhode Island, Estados Unidos. En este trabajo, los autores y autoras evaluaron el efecto protector de Shingrix contra la demencia en más de 500.000 personas con una edad promedio de 79 años.
En esta cohorte de estudio, la vacunación al menos una vez con la vacuna recombinante contra herpes zóster se asoció con un riesgo de demencia 5,8 puntos porcentuales menor (riesgo a 4 años: 18,8 % con ≥1 dosis de vacuna recombinante contra herpes zóster frente a 24,6 % sin la vacuna).
Aunque ambos sexos analizados se beneficiaron con las vacunas, en todos los trabajos citados se demostró un efecto más marcado en las mujeres que en los hombres.
Evidencia sobre la vacuna contra el virus sincitial respiratorio
Las vacunas para proteger contra infecciones respiratorias graves causadas por virus sincitial respiratorio están disponibles desde hace pocos años. En muchos países, esta vacuna se recomienda para personas mayores de 60 años con enfermedades subyacentes graves, y para personas sin comorbilidades, por lo general, a partir de los 70 o 75 años. De las tres vacunas contra el virus sincitial respiratorio disponibles actualmente, dos están basadas en proteínas y una en ARNm.
La primera vacuna basada en proteínas, Arexvy, autorizada en 2023, está adyuvada con AS01, igual que la vacuna recombinante contra herpes zóster, Shingrix. El equipo de Oxford, que estudió la eficacia de Shingrix, supuso que el AS01 contribuiría en parte al mayor efecto protector observado contra la demencia. Por lo tanto, se planteó realizar una comparación con otra vacuna con el adyuvante AS01.
Para otro gran estudio observacional, utilizaron datos de los registros médicos electrónicos de Estados Unidos (US Electronic Health Record, EHR) de aproximadamente 440.000 pacientes y a partir de ellos formaron cuatro cohortes, en las cuales los y las participantes recibieron: solo Arexvy, solo Shingrix, Shingrix y Arexvy, o solo una vacuna contra la influenza.
En comparación con la cohorte que solo fue vacunada contra la gripe, las personas vacunadas con Shingrix o Arexvy presentaron un riesgo significativamente menor de recibir un diagnóstico de demencia durante el periodo de seguimiento de dieciocho meses posteriores a la vacunación. El periodo sin diagnóstico se prolongó un 29 % con la vacuna contra el virus sincitial respiratorio, un 18 % con la vacuna contra el herpes zóster y un 37 % con ambas vacunas. No se encontraron diferencias entre los dos sexos analizados.
Para las otras dos vacunas contra el virus sincitial respiratorio autorizadas aún faltan estudios concluyentes que permitan sacar conclusiones sobre su efecto protector contra la demencia.
Evidencia sobre las vacunas contra influenza
En varios estudios recientes también se observó un efecto significativo en relación con la inmunización con diversas vacunas contra la influenza. Inicialmente, se obtuvieron indicios de una protección adicional contra la demencia a partir de investigaciones en poblaciones específicas, entre ellas personas con enfermedades crónicas graves y —sobre todo en Estados Unidos— miembros del ejército, para quienes la investigación cuenta con datos de salud exhaustivos.
Estos estudios, por lo general, no diferenciaban entre los distintos tipos de demencia y, por lo tanto, no pudieron ofrecer conclusiones sobre el tipo más común, la enfermedad de Alzheimer. Además, faltaban datos que representaran a una parte lo más amplia posible de la población de adultos mayores en general.
Un estudio de cohorte retrospectivo publicado en 2022 logró cerrar, en parte, esta brecha: el equipo autoral evaluó la reducción del riesgo en una población de estudio muy grande, compuesta por personas de más de 65 años afiliadas a seguros de salud en Estados Unidos. Como fuente se utilizaron datos de salud y de facturación médica anonimizados, obtenidos de una base de datos accesible para la investigación y que abarcaba el periodo de 2009 a 2019. A partir de la muestra total, el equipo de investigación pudo crear, mediante el emparejamiento por puntuación de propensión (Propensity Score Matching), aproximadamente 936.000 pares de personas vacunadas y no vacunadas contra la influenza. Las personas vacunadas recibieron una vacuna inactivada o recombinante administrada por vía intramuscular.
Se eligió un lapso retrospectivo de seis años (de 2009 a 2015), ya que un trabajo publicado poco antes pudo determinar una relación significativa entre la inmunización contra influenza y un riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer después de al menos seis vacunas. El tiempo de seguimiento fue de cuatro años (de 2015 a 2019).
El análisis reveló que, entre adultos y adultas de 65 años o más sin demencia, encefalopatía ni deterioro cognitivo leve, que recibieron al menos una vacuna contra la gripe, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer durante los cuatro años de seguimiento fue un 40 % menor que en pacientes de comparación no vacunados.
Vacunas contra influenza: la dosis alta supera a la dosis estándar
Las vacunas contra la influenza para personas mayores están disponibles como vacunas con adyuvante en dosis estándar o —desde hace algunos años— también en dosis alta. El mismo equipo intentó averiguar si el efecto adicional de protección contra la enfermedad de Alzheimer difiere entre las dos formulaciones; los resultados se publicaron en otro artículo, en abril de este año, en Neurology. Las vacunas estándar contra la influenza contienen 15 µg de hemaglutinina como antígeno, mientras que las vacunas de alta dosis, por lo general recomendadas para personas mayores de 65 años, contienen 60 µg, es decir, cuatro veces más.
En comparación con la dosis estándar, las vacunas contra la influenza de alta dosis logran una seroconversión un 25 % mayor en la prueba de inhibición de la hemaglutinación, y el efecto protector contra la enfermedad grave y la hospitalización es un 24 % mayor.
Se analizaron los efectos de la vacunación contra la influenza sobre el riesgo de desarrollar demencia en los tres años siguientes con vacunas de dosis estándar frente a las de dosis alta. Los datos para este estudio procedían de otra base de datos médica con sede en Estados Unidos. La población del estudio estaba compuesta por personas de 65 años o más sin diagnóstico previo de deterioro cognitivo.
El grupo de vacunación con la dosis estándar comprendía alrededor de 44.000 personas, mientras que el grupo de dosis alta, alrededor de 120.800. Las personas que fueron vacunadas con la vacuna contra la influenza de dosis alta presentaron un riesgo significativamente menor de desarrollar enfermedad de Alzheimer entre los meses 1 y 25 posteriores a la inmunización (NNT mínimo: 185,2 después de 25 meses). En las mujeres, este efecto se mantuvo durante más tiempo, como también se demostró en los estudios sobre las vacunas contra herpes zóster. No se encontraron diferencias entre las vacunas con y sin adyuvante.
Además de los resultados, lo más destacable de este trabajo es su minucioso diseño: se trata de un estudio observacional basado en un conjunto de datos muy extenso, que metodológicamente equivale a un ensayo clínico simulado, en el cual la población se dividió en tres cohortes (vacunados con dosis baja, vacunados con dosis alta y no vacunados).
El análisis se realizó tanto según el protocolo —solo se consideraron los vacunados—, como según la «intención de tratar» —se consideraron todos los y las participantes del estudio, ya que esto refleja mejor la situación en la población general—. Se disponía de datos relevantes desde 2014 hasta 2022; sin embargo, solo se incluyeron registros hasta mediados de 2019 para descartar los efectos de factores de confusión relacionados con la pandemia de COVID-19.
Las limitaciones más importantes de este «estudio sintético» son el corto periodo de seguimiento de tres años y la dificultad para definir la enfermedad de Alzheimer: el diagnóstico suele establecerse de manera sintomática, por lo que la definición basada en códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud o en medicamentos recetados no puede considerarse absolutamente confiable. Por el contrario, parece acertado que el análisis se centrara en la evaluación por protocolo: en el análisis por intención de tratar no se excluyó a las personas que recibieron vacunas posteriormente, lo que podría afectar la integridad de los datos.
Lo que falta y lo que se puede esperar
Los estudios actuales muestran con bastante claridad que las vacunas de rutina pueden contribuir de manera significativa a prevenir o retrasar la aparición de la demencia. No es casualidad que muchas sociedades médicas recomienden la vacunación contra la influenza, el herpes zóster y el virus sincitial respiratorio para personas mayores y aquellas con enfermedades previas relevantes, teniendo en cuenta la notable reducción del riesgo de demencia.
Sin embargo, todavía no existen recomendaciones sobre una combinación específica de vacunas para grupos definidos de personas, ya que, los mecanismos que subyacen al beneficio adicional de estas vacunas no se han aclarado de manera concluyente.
Hay tantas hipótesis al respecto como contradicciones en los distintos estudios, por ejemplo: es plausible que los patógenos neurotrópicos aumenten el riesgo de demencia, o que el posible efecto protector contra la demencia, no sea efectivo de manera inmediata, ya que en algunos casos se observó tan solo tres meses después de la vacunación.
El papel de los adyuvantes podría ser tan relevante aquí como el diseño de cada vacuna: mientras que para el AS01 se ha comprobado un efecto protector en estudios con animales, los adyuvantes utilizados en las vacunas contra la influenza parecen tener un efecto protector adicional contra la demencia apenas perceptible; al menos, no se observaron diferencias en este sentido al comparar vacunas de dosis alta con las de dosis estándar.
Para muchas vacunas más recientes —sobre todo las de ARNm— no se cuenta con grandes estudios observacionales sobre un posible efecto protector contra la demencia; y para muchas otras, los periodos de seguimiento de los estudios conocidos son demasiado cortos para evaluar una eficacia a largo plazo. Hasta que se cuente con datos suficientes para formular recomendaciones específicas, parece sensato recomendar las vacunas de rutina a pacientes que reúnan los requisitos. En cualquier caso, se beneficiarán de ello, ya que cada enfermedad grave u hospitalización evitada es una ganancia.
Disclaimer: La información contenida en este artículo es solo para fines informativos y no debe sustituir el consejo médico profesional. Siempre consulte a su médico antes de realizar cambios en su tratamiento o vacunación.
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