El tau acetilado en el líquido cefalorraquídeo ayuda al diagnóstico de la degeneración lobar frontotemporal

Conclusión práctica

Un nuevo biomarcador de proteína tau acetilada en la lisina 174, en líquido cefalorraquídeo, muestra concentraciones significativamente más elevadas en pacientes con degeneración lobar frontotemporal asociada a la proteína TDP-43 que en aquellos con degeneración asociada a proteína tau, con un área bajo la curva (ABC) de 0,83 en la cohorte primaria. Las concentraciones más altas de proteína acetilada se observaron especialmente en pacientes con variante semántica de afasia progresiva primaria y en portadores de mutación en el gen de la progranulina, y se asociaron con un deterioro cognitivo más rápido durante un seguimiento de hasta seis años en los grupos de degeneración lobar frontotemporal por proteína TDP-43, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve por enfermedad de Alzheimer.

Metodología

• Los investigadores desarrollaron un nuevo inmunoensayo ultrasensible basado en la plataforma Simoa para cuantificar proteína tau acetilada en la lisina 174 en líquido cefalorraquídeo, empleando anticuerpos monoclonales.
• La cohorte primaria incluyó 513 muestras de líquido cefalorraquídeo de la Cohorte de Demencia de Ámsterdam (Países Bajos): 109 controles, 31 pacientes con demencia con cuerpos de Lewy, 97 con deterioro cognitivo leve por enfermedad de Alzheimer, 145 con enfermedad de Alzheimer, 52 con degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 y 79 con degeneración por proteína tau.
• Las cohortes de validación incluyeron 68 pacientes del Centro de Degeneración Frontotemporal de la Universidad de Pensilvania (cuatro controles, 46 pacientes con degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43, 18 con degeneración por proteína tau); 79 pacientes de la Iniciativa Sant Pau sobre Neurodegeneración de Barcelona, España (20 controles, 20 con enfermedad de Alzheimer, 20 degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 y 19 con degeneración por proteína tau); y 41 individuos de la cohorte de riesgo de demencia frontotemporal (27 presintomáticos y 14 sintomáticos con mutaciones en el gen de la progranulina, gen C9orf72 o gen MAPT).
• La capacidad discriminativa de proteína tau acetilada en la lisina 174 se evaluó mediante análisis de curva característica operativa del receptor y se comparó con otros biomarcadores: tau fosforilado en treonina 181, tau total, cadena ligera de neurofilamentos en líquido cefalorraquídeo y suero, y las razones tau fosforilado/tau total, proteína tau acetilada en la lisina 174/tau fosforilado y proteína tau acetilada en la lisina 174/tau total.

Resultados principales

• En la cohorte primaria, la proteína tau acetilada en la lisina 174 fue 3,5 veces más elevada en la degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 que en degeneración lobar con inclusiones de proteína tau, con un ABC de 0,83 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,75-0,91; p < 0,0001), superando significativamente al tau fosforilado en treonina 181 (ABC 0,59; IC del 95 %, 0,49-0,69), al tau total (ABC 0,70; IC del 95 %, 0,61-0,79) y a su cociente (ABC 0,56; IC del 95 %, 0,46-0,66).
• Dentro del grupo de degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43, los pacientes con variante semántica de afasia progresiva primaria y los portadores de mutación en el gen de la progranulina mostraron las concentraciones más altas de proteína tau acetilada en la lisina 174, con diferencias significativas frente a los portadores de mutación C9orf72 (p = 0,02 y p = 0,03, respectivamente). La proteína tau acetilada en la lisina 174 distinguió también degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 de controles con alta precisión (ABC 0,95; IC del 95 %, 0,92-0,99) y la degeneración por proteína tau de los controles (ABC 0,79; IC del 95 %, 0,72-0,86).
• En las cohortes de validación, la proteína tau acetilada en la lisina 174 replicó su capacidad discriminativa con buena aunque algo menor precisión: ABC de 0,79 (IC del 95 %, 0,68-0,91) en la cohorte de la Universidad de Pensilvania y de 0,75 (IC del 95 %, 0,59-0,90) en la cohorte española, con intervalos de confianza más amplios que en la cohorte primaria.
• Las concentraciones basales más elevadas de proteína tau acetilada en la lisina 174 se asociaron con un deterioro cognitivo más rápido, medido mediante el Mini-examen del Estado Mental, en los grupos de degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 (β = −1,64; IC del 95 %, −2,61 a −0,87; p = 0,0014), enfermedad de Alzheimer (β = −1,66; IC del 95 %, −2,44 a −0,90; p < 0,0001) y deterioro cognitivo leve por enfermedad de Alzheimer (β = −0,67; IC del 95 %, −1,09 a −0,27; p = 0,002). En la cohorte de la Universidad de Pensilvania.

Enfoque clínico

“La proteína tau acetilada en la lisina 174 en líquido cefalorraquídeo tiene un gran potencial para discriminar la degeneración lobar frontotemporal por proteína TDP-43 de la mediada por tau, como biomarcador que refleja la gravedad y la progresión de la enfermedad”, escribieron los autores del estudio.

Fuente

El estudio, con participación de investigadores españoles, fue publicado en línea el 15 de abril en Nature Medicine.

Limitaciones

Aunque proteína tau acetilada en la lisina 174 discriminó consistentemente la degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de proteína TDP-43 de la degeneración con inclusiones de proteína tau en todas las cohortes, su rendimiento fue moderado en la cohorte primaria y algo más modesto en las de validación, con una superposición considerable en las concentraciones entre grupos; esto limita su utilidad para la clasificación individual, frente al ámbito poblacional. El número reducido de casos de demencia frontotemporal genética —en particular de individuos presintomáticos— restringió la evaluación del biomarcador en etapas preclínicas. La variante conductual esporádica de demencia frontotemporal representa una limitación diagnóstica relevante, ya que la patología subyacente es impredecible; los autores señalan la necesidad de validar proteína tau acetilada en la lisina 174 en un mayor número de casos con confirmación por autopsia o genética en este subgrupo. El patrón observado en líquido cefalorraquídeo no se replicó en plasma, lo que limita el potencial de uso clínico amplio y no invasivo; aunque los análisis de plasma se restringieron a proteína tau acetilada en la lisina 174 total y no a especies derivadas específicamente del cerebro, plataformas analíticas ultrasensibles futuras podrían mejorar su utilidad en sangre.

Conflictos de interés

El estudio recibió financiación de la Fundación para el Descubrimiento de Fármacos para el Alzheimer. Madison I. J. Honey, Elisabeth H. Thijssen y Charlotte E. Teunissen figuran como inventores en una solicitud de patente relacionada con el uso de proteína tau acetilada en la lisina 174 como biomarcador (solicitud EPO EP26151547.2). Li Gan es fundador y consultor de Aeon Therapeutics y figura como inventor en una solicitud de patente relacionada con el anticuerpo empleado en este estudio. Elisabeth H. Thijssen es cofundadora y directora científica de Neurogen Biomarking. Charlotte E. Teunissen declara contratos de investigación y consultoría con múltiples organizaciones del sector diagnóstico y farmacéutico. Pueden consultarse declaraciones completas en el artículo original.

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Disclaimer: La información proporcionada en este artículo es de carácter informativo y no reemplaza el consejo médico profesional. Siempre consulte a un médico u otro proveedor de salud calificado para cualquier pregunta que pueda tener respecto a una condición médica.

Fuente: https://espanol.medscape.com/viewarticle/tau-acetilado-l%C3%ADquido-cefalorraqu%C3%ADdeo-ayuda-al-2026a1000f0f