Un tratamiento génico en investigación ha demostrado eficacia en la reducción de los niveles de PCSK9 y colesterol LDL, con una seguridad tranquilizadora entre pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) o enfermedad coronaria prematura (CAD), según un análisis intermedio de un ensayo de fase Ib.
Dependiendo de la dosis de VERVE-102, las reducciones medias en los niveles de PCSK9 oscilaron entre el 51% y el 88%, mientras que las reducciones en colesterol LDL varían del 9% al 62% en el estudio Heart-2, informado por Sekar Kathiresan, MD, cofundador de Verve Therapeutics, una subsidiaria de Eli Lilly, y sus colegas.
El colesterol LDL cayó en 78 mg/dL en el punto más alto de dosis de VERVE-102 de 1.0 mg/kg. La reducción parece ser duradera, con el estudio alcanzando al menos un año de seguimiento para 15 participantes.
El estudio fue publicado en el New England Journal of Medicine y presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis.
“Los resultados de Heart-2 proporcionan evidencia clínica temprana de que una sola dosis de VERVE-102 podría imitar los efectos protectores del colesterol LDL que tienen las variantes cardioprotectoras de PCSK9, potencialmente transformando la atención cardiovascular de un manejo crónico a un tratamiento único”, dijo Kathiresan en un comunicado de la empresa.
Reducir el colesterol LDL es una estrategia bien establecida para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, se reconoce ampliamente que hay un control subóptimo persistente de este factor de riesgo a nivel poblacional debido a la falta de uso recomendado de estatinas de primera línea.
Kathiresan y sus colegas citaron la efectividad limitada del tratamiento actual para el colesterol alto. Dado los problemas de acceso, efectos secundarios o altos costos de bolsillo con píldoras diarias o inyecciones regulares dirigidas a PCSK9, aún hay necesidad de un nuevo enfoque para mantener el control del colesterol LDL, sugirió el grupo.
VERVE-102 fue desarrollado para superar estas limitaciones. Esta terapia de edición genética única fue diseñada para silenciar permanentemente el gen PCSK9 en el hígado. Consiste en ARN mensajero que expresa un editor de bases de adenina y un ARN guía optimizado que apunta al gen PCSK9, encapsulado en un sistema de entrega de nanopartículas lipídicas que incorpora un ligando dirigido a N-acetilgalactosamina (GalNAc).
Es este sistema de entrega el que diferencia a VERVE-102 de su predecesor VERVE-101, otra terapia de edición genética de la misma compañía que había mostrado promesas en el estudio de prueba de concepto Heart-1; VERVE-101 fue posteriormente descartada debido a problemas de seguridad relacionados con aumentos en la alanina aminotransferasa sérica (ALT) y disminución de los conteos de plaquetas.
En el actual estudio Heart-2, no ocurrieron efectos tóxicos limitantes de dosis entre los receptores de VERVE-102. Hubo algunos casos de reacciones leves a moderadas relacionadas con la infusión y elevaciones transitorias en los niveles de ALT. Se produjo un caso de neumonitis por aspiración de grado 3, pero fue considerado no relacionado con la terapia del estudio, según los investigadores.
“Los datos emergentes del campo de la edición genética in vivo indican que la nanopartícula lipídica es el principal motor de eventos adversos agudos”, escribieron Kathiresan y colegas. “Nuestros resultados actuales apoyan el concepto de que los cambios en la formulación y componentes lipídicos de la terapia de edición de bases y la adición de un ligando GalNAc pueden resultar en un medio relativamente seguro para entregar los ARN de carga al hígado.”
La FDA ha otorgado la designación de vía rápida a VERVE-102 para reducir el colesterol LDL en participantes con hiperlipidemia y alto riesgo cardiovascular vitalicio. Se planea iniciar un estudio de fase II de esta terapia en este año calendario, anunció Lilly.
Mientras tanto, el estudio Heart-2 sigue en curso; 35 participantes fueron incluidos en el presente informe interino.
En resumen, cada persona recibió una infusión intravenosa de VERVE-102 en una de seis dosis (que varían de 0.3 a 1.0 mg/kg) durante un período de hasta aproximadamente 4 horas. Los participantes elegibles tenían HeFH o CAD prematuro (definido como la ocurrencia de la enfermedad a ≤55 años en hombres o ≤65 años en mujeres).
Entre esta cohorte, la edad media fue de 52 años, el 69% eran hombres y el 86% eran blancos. El colesterol LDL medio al inicio era de 129 mg/dL. La mayoría de los participantes tenían solo HeFH (57%), seguidos de HeFH y CAD prematuro (26%) y CAD prematuro solo (17%); el 71% estaba tomando estatinas de alta intensidad.
Después de la administración de VERVE-102, ocurrieron reacciones relacionadas con la infusión transitorias, todas de grado 1 o 2, en el 20% de la cohorte.
Tres pacientes tuvieron niveles elevados de ALT alcanzando 2.0, 2.2 y 2.4 veces el límite superior del rango normal en su pico. En los tres participantes, el ALT alcanzó su punto máximo en el día 3 o 4 y volvió al rango normal para el día 8.
En cuanto al único evento adverso grave de neumonitis por aspiración de grado 3, este ocurrió aproximadamente 2 semanas después de una dosis de 0.45 mg/kg de VERVE-102. El participante tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico y hernia hiatal deslizante. El investigador del sitio consideró que el evento adverso era no relacionado con el tratamiento de VERVE-102.
Los autores de Heart-2, sin embargo, enfatizaron la naturaleza preliminar de su informe.
“El estudio no tiene el poder suficiente para determinar el tamaño del efecto farmacodinámico de manera estadística, y mucho menos un efecto sobre la enfermedad cardiovascular”, escribieron Kathiresan y sus colegas. “Además, la duración relativamente corta del seguimiento en este análisis interino no prescriptivo impide una evaluación de la seguridad a largo plazo (incluidos posibles riesgos de edición fuera de objetivo) y la eficacia de VERVE-102.”
Sin embargo, los investigadores ya están utilizando el sistema de entrega de nanopartículas lipídicas de VERVE-102 para otra terapia de edición genética para reducir lípidos, VERVE-201 (dirigida tanto a los niveles de colesterol LDL como a los triglicéridos).
Descargo de responsabilidad: La información presentada aquí es solo con fines informativos y no debe ser considerada como sustituto del consejo médico profesional. Siempre consulte a un médico o a otro proveedor de salud calificado para cualquier pregunta que tenga sobre una condición médica o tratamiento.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/cardiology/generalcardiology/121439
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