Resumen
El sistema del complemento es un entramado bioquímico de proteínas solubles y de membrana implicadas en la respuesta inmune innata. El complemento es esencial para la homeostasis y la defensa frente a patógenos, pero un desequilibrio entre sus procesos de activación y regulación puede causar daño tisular. Un ejemplo relevante es el síndrome hemolítico-urémico atípico (SHUa), que a menudo se asocia con una función anómala del regulador del complemento Factor H (FH). El complemento interacciona con los sistemas de la coagulación, fibrinólisis, renina-angiotensina y calicreína-cinina (SCC). El SCC es una cascada proinflamatoria y procoagulante que se puede activar conformacionalmente o mediante proteólisis, y que incluye a la proteasa precalicreína, a los factores de coagulación FXI y FXII, y al sustrato/cofactor cininógeno de alto peso molecular. «In vitro», el SCC desencadena una serie de interacciones entre FXI, FXII, FH y otras proteínas que provocan la activación directa o indirecta del complemento. Esta capacidad del SCC para activar el complemento afectaría a la coagulación y a la respuesta inmunológica del organismo, pero nunca se han explorado sus posibles consecuencias «in vivo». Esta revisión sintetiza las principales características fisiopatológicas del SCC en el contexto del daño renal mediado por el complemento, en particular en el SHUa.
El sistema del complemento en el síndrome hemolítico-urémico atípico
El síndrome hemolítico-urémico atípico (SHUa) es una enfermedad rara (OMIM#235400) que cursa con afectación hematológica y renal, y cuya patogenia se inicia en el endotelio de la microvasculatura1. La lesión anatomopatológica que define el SHUa es una microangiopatía trombótica, con presencia de trombos en la vasculatura renal más pequeña, aunque los resultados de los estudios de coagulación habitualmente realizados en la clínica son normales2.
La investigación realizada en la primera década del siglo xxi en pequeñas cohortes de pacientes con SHUa, la mayoría de origen europeo, supuso un gran avance en el conocimiento de los mecanismos patogénicos, que señalaban al sistema del complemento como un agente de primer orden en el desarrollo de la enfermedad3. Estos hallazgos confluyeron en el tiempo con la disponibilidad de un fármaco biológico, el eculizumab, que bloqueaba el complemento y se utilizaba en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Desde su aprobación para el tratamiento del SHUa4, el eculizumab ha reducido extraordinariamente la morbimortalidad del SHUa y ha estimulado el desarrollo de otros fármacos capaces de inhibir o modular el sistema del complemento a diferentes niveles5.
El complemento es una de las denominadas «cascadas proteolíticas» que operan en el plasma y cuya función más conocida es la defensa innata e inmediata frente a infecciones. Evolutivamente, anterior a las inmunoglobulinas, el complemento es un sistema bioquímicamente complejo en el que participan numerosas proteínas plasmáticas que se activan en presencia de patógenos o de moléculas de distinta naturaleza (fig. 1)6. Una vez activadas, estas proteínas no son capaces de diferenciar la superficie de los patógenos de la superficie de las células propias. Por este motivo, otras proteínas del complemento actúan como «reguladoras» del sistema, evitando que se dañen los tejidos autólogos, como el endotelio de la microvasculatura. Estas características determinan que el correcto funcionamiento del complemento dependa de un equilibrio muy preciso entre sus procesos de activación y regulación; cuando este equilibrio se rompe, se favorece el desarrollo de enfermedades como el SHUa o la glomerulopatía C3 (GC3), entre otras7.
Alberto López-Lera,a,b, Fernando Corvillo,a, Laura González-Sánchez,a,b, Marta Melgosa,a,c, Pilar Sánchez-Corral,a,b,
a Grupo de Investigación en Complemento, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Madrid, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, España
c Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ, Madrid, España
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