El enigma de las neoplasias cardiacas
El corazón es uno de los órganos menos propensos a neoplasias primarias, un enigma biológico de larga data que ahora podría tener una explicación. Un estudio publicado en Science ha descubierto que la carga mecánica generada por los latidos del corazón frena la proliferación de las células tumorales a través de una vía molecular que altera la expresión génica, lo que abre la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas.
Protección mecánica
Los tumores que se originan directamente en el miocardio son excepcionalmente raros, ya que se observan en menos de 1 % de las autopsias. Incluso las metástasis cardiacas, que se han descrito en hasta 18 % de las autopsias, suelen ser pequeñas, asintomáticas y se descubren de forma incidental. Aunque este fenómeno se conoce desde hace tiempo, su base biológica sigue sin estar clara.
El corazón destaca por su limitada capacidad de regeneración. Tras el nacimiento, los cardiomiocitos dejan de dividirse y, posteriormente, se renuevan a un ritmo de aproximadamente 1 % al año. Sin embargo, cuando se reduce la carga mecánica, como en el caso de los pacientes asistidos por dispositivos de apoyo ventricular izquierdo, los cardiomiocitos vuelven a mostrar signos de proliferación.
Esta observación llevó a los investigadores a estudiar si la misma carga mecánica que frena a las células cardiacas normales también podría frenar el crecimiento del cáncer.
Más carga, menos crecimiento
Para investigar esta cuestión, los investigadores introdujeron dos alteraciones genéticas que se encuentran habitualmente en los cánceres humanos —la activación del oncogén KRAS y la pérdida del gen TP53— en el hígado, el músculo esquelético y el corazón de ratones. Se desarrollaron tumores en múltiples órganos, pero no en el corazón.
A continuación, los investigadores utilizaron un modelo de trasplante cardíaco heterotópico en el que el corazón de un ratón donante se conecta quirúrgicamente a los vasos cervicales o abdominales de un ratón receptor. El corazón trasplantado seguía perfundido, pero perdía su carga mecánica normal (latidos constantes).
Cuando los investigadores inyectaron células de adenocarcinoma de pulmón en dos corazones diferentes del mismo animal, observaron resultados totalmente distintos. Las células neoplásicas no crecieron en el corazón nativo sometido a carga mecánica. Sin embargo, las mismas células crecieron rápida y extensamente en el corazón trasplantado sin carga mecánica.
Las células tumorales habían sustituido casi todo el tejido normal en el corazón sin carga mecánica, mientras que en el corazón nativo solo ocupaban aproximadamente 20 % del ventrículo en 14 días. Esta diferencia no podía explicarse por diferencias en el injerto tumoral inicial ni en la muerte celular. En cambio, los hallazgos apuntaban a diferencias sustanciales en la proliferación de las células tumorales.
Se observaron resultados similares en tejidos cardíacos bioingenierizados expuestos a distintos grados de estrés mecánico. Las células tumorales proliferaron en condiciones de baja carga mecánica, pero dejaron de hacerlo a medida que aumentaba la carga mecánica. El crecimiento tumoral fue menor en las regiones expuestas a la mayor estimulación mecánica de los cardiomiocitos in vitro.
Sin embargo, se descartó la posibilidad de una competencia metabólica entre las células cardiacas y las tumorales por los nutrientes.
De la mecánica a los genes
A continuación, se examinó la influencia de las fuerzas mecánicas en el comportamiento de las células tumorales.
Los análisis de expresión génica, tanto de metástasis cardiacas humanas como de células tumorales de ratón, mostraron que la estimulación mecánica alteraba la accesibilidad de la cromatina mediante la activación de genes implicados en la remodelación de la cromatina. Estos cambios promovieron la expresión de genes que inhiben la división celular.
El estudio también identificó a Nesprin-2, una parte del complejo que une el nucleoesqueleto y el citoesqueleto, que actúa como puente físico. Se trata de una proteína multifuncional que conecta la red estructural externa de la célula (el citoesqueleto) con su almacén genético interno (el núcleo) y parece desempeñar un papel significativo en la conversión de señales mecánicas en cambios en la expresión génica.
Cuando se inactivó Nesprin-2, las células neoplásicas reanudaron su proliferación a pesar de la exposición a una carga mecánica, tanto en tejidos de ingeniería como en modelos animales.
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