Primeros datos claramente positivos de los inhibidores de BTK en la esclerosis múltiple recurrente-remitente

CHARLOTTE. Fenebrutinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) en fase de investigación, superó significativamente a la teriflunomida en cuanto a resultados de recaídas y resonancia magnética, lo que supone el primer avance potencialmente decisivo para una clase de fármacos que ha sufrido repetidos reveses en la esclerosis múltiple.

Los resultados de dos ensayos aleatorizados de fase 3 mostraron que fenebrutinib, que penetra en el sistema nervioso central y al que se le atribuyen mecanismos de acción novedosos, proporcionó una mayor protección clínica y radiológica que la teriflunomida.

Ya asociado a beneficios en la esclerosis múltiple recurrente-remitente, «fenebrutinib es la primera y única opción de tratamiento oral que ha demostrado eficacia en todo el espectro de la esclerosis múltiple», afirmó la investigadora del estudio, la Dra. Jacqueline A. Nicholas, directora del programa de becas de investigación en esclerosis múltiple y neuroinmunología de OhioHealth, en Toledo, Estados Unidos.

Los dos ensayos idénticos con comparador activo, FENhance 1 y 2, representan el segundo conjunto de datos que evalúan fenebrutinib en la esclerosis múltiple recurrente-remitente. El ensayo FENtrepid, presentado a principios de este año en el Foro ACTRIMS de 2026, demostró que fenebrutinib no era inferior a ocrelizumab, la única terapia con indicación para la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

Los estudios actualizados se presentaron como noticias de última hora el 29 de mayo en el Congreso Anual del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) de 2026. Los resultados preliminares se presentaron un mes antes en el Congreso Anual de la American Academy of Neurology (AAN) de 2026.

Señales de seguridad eficaces y manejables

En los dos ensayos, se asignó aleatoriamente a pacientes de entre 18 y 55 años con un diagnóstico de esclerosis múltiple recurrente-remitente y una puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) de 5,5 a recibir 200 mg de fenebrutinib dos veces al día o 14 mg de teriflunomida una vez al día, un inhibidor de la síntesis de pirimidina inmunomodulador. Se mantuvo el diseño doble enmascarado con placebos equivalentes.

Mediante una aleatorización 1:1 a los grupos del estudio, FENhance 1 reclutó a 346 pacientes y FENhance 2, a 351. Los grupos de ambos brazos estaban bien equilibrados en cuanto a edad, actividad de la enfermedad en las pruebas de imagen, puntuación EDSS al inicio del estudio y otras características significativas. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y el diagnóstico fue de aproximadamente 3,5 años y 1 año, respectivamente.

El criterio de valoración principal fue la tasa de recaída anualizada (TRA) tras un mínimo de 96 semanas de seguimiento. Fenebrutinib redujo las recaídas en 51,1 % en comparación con teriflunomida en el estudio FENhance 1 (0,061 frente a 0,125; p < 0,001) y en 58,5 % en el estudio FENhance 2 (0,054 frente a 0,13; p < 0,00001).

Se observó un mayor efecto del tratamiento en pacientes menores de 40 años y en aquellos con lesiones con realce de gadolinio al inicio del estudio, un marcador de mayor actividad inflamatoria de la enfermedad.

Fenebrutinib también redujo significativamente la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética. En comparación con teriflunomida, el fármaco redujo las nuevas lesiones T1 con realce de gadolinio en 70,7 % en el estudio FENhance 1 y en 77,6 % en el estudio FENhance 2, al tiempo que redujo las lesiones T2 nuevas o en aumento anualizadas en 76,0 % y 82,5 %, respectivamente (todos los valores de p < 0,0001).

Al agrupar los datos de los dos ensayos, fenebrutinib se asoció con una reducción relativa del 16 % en el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas en comparación con teriflunomida (hazard ratio [HR]: 0,84; IC 95 %: 0,71 a 0,99). Entre los componentes individuales de la progresión de la discapacidad, el efecto terapéutico más marcado se observó en la prueba de los nueve agujeros, informó la Dra. Nicholas.

Aunque la Dra. Nicholas describió los perfiles de seguridad generales de fenebrutinib y teriflunomida como comparables, citando tasas similares de infecciones generales y graves, señaló que más pacientes interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos en el grupo de fenebrutinib que en el de teriflunomida (54 frente a 41).

Se produjeron siete acontecimientos adversos mortales en el grupo de fenebrutinib frente a uno en el grupo de teriflunomida. Sin embargo, una revisión caso por caso no identificó un mecanismo común evidente, ya que las muertes se atribuyeron a una combinación de causas, entre las que se incluyen afecciones médicas preexistentes, infecciones, accidentes y suicidios.

«Al analizar los eventos adversos que se han asociado con los inhibidores de BTK en el pasado, las tasas de eventos en los dos grupos de tratamiento de este estudio fueron similares», afirmó la Dra. Nicholas, con tasas comparables de infección, hemorragia, neoplasias y náuseas.

En el Foro ACTRIMS de 2026, los investigadores del ensayo FENtrepid informaron de que el fármaco cumplía el umbral predefinido de no inferioridad frente a ocrelizumab en cuanto a la progresión confirmada de la discapacidad a los 12 meses. En ese momento, el investigador principal, el Dr. Amit Bar-Or, afirmó que los resultados sugieren que el fármaco podría ofrecer una alternativa oral a ocrelizumab si se aprueba para la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

«Fenebrutinib podría estar diferenciándose de otros inhibidores de BTK. La Dra. Nicholas señaló que un análisis post hoc de FENtrepid sugirió superioridad frente al ocrelizumab en un criterio de valoración compuesto de discapacidad modificado basado en la EDSS y la prueba de los nueve agujeros, mientras que FENhance proporcionó la primera demostración clara de eficacia frente a un comparador activo en la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

«Fenebrutinib es un inhibidor de BTK de diseño único, penetrante en el SNC, no covalente y altamente selectivo, con un perfil farmacocinético y farmacodinámico optimizado», afirmó.

La Dra. Nicholas añadió que se cree que la señalización de BTK contribuye a la biología tanto de la esclerosis múltiple recurrente-remitente como de la progresiva, pero que los estudios previos sobre los inhibidores de BTK han arrojado resultados dispares y, a menudo, decepcionantes.

Un ejemplo reciente fue el ensayo PERSEUS de tolebrutinib, presentado en el Foro ACTRIMS de 2026. El estudio no logró alcanzar su criterio de valoración principal de progresión confirmada de la discapacidad a los 6 meses frente al placebo, lo que llevó a los investigadores a interrumpir la extensión abierta.

Optimismo cauteloso

En ese contexto, los resultados de FENhance superaron las expectativas, afirmó Amy Perrin Ross, APN, MSN, CNRN, especialista independiente en esclerosis múltiple del Centro Médico de la Universidad de Loyola que no participó en el estudio. Ross presidió el Comité del Programa Científico del congreso.

«Creo que a muchos de nosotros nos ha sorprendido mucho la limitada eficacia que hemos observado con los inhibidores de BTK hasta ahora», declaró Ross a Medscape Noticias Médicas.

Con los resultados positivos de dos ensayos de fase 3 en la enfermedad recurrente-remitente, «creo que ahora veremos la aprobación de un inhibidor de BTK», afirmó.

A pesar de los resultados alentadores, Ross instó a la cautela, señalando que las expectativas respecto a los inhibidores de BTK han sido altas desde que esta vía se identificó por primera vez como una diana prometedora en la esclerosis múltiple.

«Creo que hemos tenido que reajustar nuestras expectativas respecto a los inhibidores de BTK, pero el fenebrutinib parece prometedor si mantenemos una visión realista sobre su rendimiento». 

Los estudios sobre el fenebrutinib fueron financiados por Bristol-Myers Squibb. La Dra. Nicholas declaró tener relaciones financieras con Alexion, EMD Serono, Genentech, Greenwich Biosciences, Hoffmann-La Roche, Horizon, Novartis, Sanofi Aventis y TG Therapeutics. Ross declaró tener relaciones financieras con Alexion, BMS, EMD Serono, Horizon, Novartis, Roche, Sanofi y TG Therapeutics.

Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.