NEW ORLEANS — El tratamiento con survodutide condujo a una pérdida significativa de peso y a reducciones de grasa hepática en ensayos de fase III de obesidad y enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MASLD), pero aproximadamente una quinta parte de los pacientes abandonaron el agonista dual del receptor de glucagón y GLP-1 debido a eventos adversos.
Ensayo de Obesidad
En el ensayo SYNCHRONIZE-1 de personas con obesidad pero sin diabetes, la pérdida media de peso corporal para la semana 76 con el tratamiento más el asesoramiento sobre modificación del estilo de vida alcanzó el 12.2% en el grupo de 3.6 mg de survodutide administrado una vez a la semana y el 13% en el grupo de 6.0 mg, en comparación con el 5.4% con placebo, informó Carel le Roux, MBChB, PhD, de la Escuela de Medicina del University College Dublin.
«La reducción del peso corporal con survodutide fue impulsada predominantemente por la pérdida de tejido graso,» dijo le Roux en las Sesiones Científicas de la Asociación Americana de Diabetes(ADA). Los hallazgos fueron publicados simultáneamente en el New England Journal of Medicine.
Sin embargo, los eventos adversos gastrointestinales — principalmente náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento — ocurrieron en el 80.9-89.7% de los grupos tratados con survodutide y en el 47.9% del grupo placebo. Estos eventos llevaron al 17.8-20.2% de los grupos tratados con survodutide a interrumpir el tratamiento en comparación con el 2.9% del grupo placebo. No se reportaron muertes.
El desarrollo de medicamentos para la obesidad está entrando en una nueva era de combinación de agonistas de GLP-1 con otros agonistas de glucagón, polipéptido inhibidor gástrico (GIP) o ambos.
«El desarrollo de agonistas duales del receptor de glucagón y GLP-1 para aumentar la potencia relativa de los agonistas en estos receptores ha sido desafiante, particularmente con respecto a los efectos netos sobre la homeostasis de la glucosa,» escribieron los autores. «En este ensayo, el tratamiento con survodutide no aumentó los niveles de hemoglobina glicosilada en participantes sin diabetes mellitus; un ensayo de fase 2 anterior que involucraba personas con obesidad y diabetes tipo 2 mostró que survodutide redujo significativamente los niveles de hemoglobina glicosilada.»
El ensayo doble ciego se llevó a cabo en 116 sitios clínicos en 14 países. Todos los 725 participantes tenían un IMC de al menos 30 o al menos 27 con una complicación relacionada con la obesidad diferente de la diabetes. La cohorte promedió 47.1 años de edad, un IMC inicial de 37.9 y un peso corporal de 239.9 lb (108.8 kg). Un poco más del 40% de los participantes eran hombres.
Los participantes fueron randomizados 1:1:1 a dosis semanales de survodutide ajustadas hasta 3.6 mg o 6 mg o placebo. También se alentó a los pacientes a seguir una dieta reducida en calorías y a hacer ejercicio.
La flexibilidad de la dosis fue inicialmente limitada a las semanas 16 a 32 después de la randomización, y se indicó a los participantes que interrumpieran el tratamiento del estudio si se omitían tres o más dosis debido a razones gastrointestinales u otras causas.
«Este estudio fue diseñado específicamente para ser muy rígido,» dijo le Roux, explicando la alta tasa de deserción. «Queríamos un resultado riguroso, queríamos un resultado final que miraras y dijieras, ‘confío en estos números.’ Pero a veces, puedes sobrepasar. A veces en tu búsqueda de resultados rigurosos, lo hicimos tan difícil para los pacientes que realmente tuvieron que salir porque no podían aumentar la dosis debido a la titulación forzada.»
«Eso también te permite a ti y a mí volver a la clínica la próxima semana y pensar sobre cuáles son los beneficios y la relación de riesgo-beneficio entre ser muy rigido y tener más flexibilidad. Pensando en cómo podemos mantener a las personas en nuestros ensayos clínicos pero también en nuestra práctica clínica… y ser más gentiles con nuestros pacientes,» anotó.
Estudio de MASLD
Survodutide también mostró beneficio para pacientes con MASLD y obesidad, según el estudio de fase III SYNCHRONIZE-MASLD, también presentado en ADA.
Entre 216 adultos, el 68.5% de los pacientes tratados con survodutide y el 28.6% de los tratados con placebo lograron una reducción de al menos el 30% en la fracción de grasa hepática evaluada por MRI-proton density en el estimando del régimen de tratamiento para la semana 48 (P<0.0001) — un grado de reducción previamente vinculado a una mayor probabilidad de mejoría histológica y resolución de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).
Estos datos «sugieren el potencial del tratamiento con survodutide para contribuir a mejoras significativas en varios de los impulsores propuestos de MASH y fibrosis hepática, abordando un área de alta necesidad insatisfecha,» escribió un equipo liderado por Lee Kaplan, MD, PhD, del Instituto de Obesidad y Metabolismo en Boston, en un artículo publicado simultáneamente en Nature Medicine.
La reducción media de peso corporal en 48 semanas fue del 8.7% con survodutide y del 1.4% con placebo (P<0.0001) en el mismo estimado del régimen de tratamiento utilizado en el ensayo SYNCHRONIZE-1, una evaluación conservadora con datos faltantes en el brazo de survodutide asumidos como similares a los del brazo placebo.
Los eventos gastrointestinales en este estudio también fueron comúnmente reportados durante la fase de escalado de dosis pero generalmente fueron de gravedad leve a moderada. Aun así, el 19.9% de los participantes en el grupo de survodutide interrumpieron el tratamiento frente al 4.3% de los que estaban en el grupo placebo.
Los participantes, que fueron reclutados de EE. UU. y España, todos tenían MASLD con evidencia de inflamación hepática o fibrosis mediante pruebas no invasivas o MASH confirmado por biopsia. Los participantes fueron randomizados 2:1 a tratamiento con survodutide 6 mg una vez a la semana o placebo.
Survodutide también está siendo estudiado en dos ensayos clínicos globales de fase III — LIVERAGE y LIVERAGE-Cirrhosis — investigando la eficacia y seguridad de survodutide en adultos con MASH y fibrosis en etapa 2 o 3 y en aquellos con cirrosis de MASH compensada (fibrosis en etapa 4).
Descargo de responsabilidad: La información proporcionada en este contenido es solo para fines informativos y educativos. No sustituye el consejo médico profesional, el diagnóstico o el tratamiento. Siempre busque el consejo de su médico u otro proveedor de salud calificado con cualquier pregunta que pueda tener respecto a una afección médica.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ada/121663
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