El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más frecuente y la principal causa de mortalidad por cáncer en varones, con incidencia de 3,7 millones de casos a nivel mundial y poco más de 27.000 en México. Aunque en las últimas décadas se han incrementado tanto la detección de casos como la tasa de sobrevida en etapas localizadas, esto no ocurre en las fases metastásicas, donde la efectividad de los tratamientos convencionales disminuye en forma significativa.
Las opciones de manejo disponibles, que dependen del estadio de avance, así como de la biología del tumor, entre otros factores, incluyen vigilancia activa, espera vigilante, prostatectomía radical, radioterapia, terapia de privación de andrógenos y quimioterapia. Sin embargo, la variabilidad en la respuesta de los pacientes debido a la heterogeneidad del tumor y al tipo de manejo previo subrayan la importancia de incorporar nuevas herramientas avanzadas de diagnóstico y tratamiento.
Ante este reto un equipo de expertos llevó a cabo una revisión exhaustiva sobre el panorama actual, así como de las estrategias de inmunoterapia más prometedoras contra esta enfermedad. Las y los autores, integrantes del Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS) de la Universidad de Guadalajara y del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional de Occidente, publicaron los resultados de su trabajo en un artículo académico en Cancers.
Estrategias prometedoras
En su reporte describieron estrategias que ya se aplican en países avanzados, como las vacunas de células dendríticas sipuleucel-T, que pese a sus modestos efectos en la reducción del tumor han permitido extender la sobrevida de los pacientes. También abordaron los inhibidores de puntos de control inmunitario y la terapia celular adoptiva, en particular con células T con receptores de antígenos quiméricos, con la que pese a encontrarse en su fase inicial de desarrollo, se busca superar las limitaciones de los tratamientos convencionales, sobre todo en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Asimismo, los integrantes del equipo autoral analizan los retos y perspectivas asociados con la adopción de otras estrategias contra el cáncer de próstata, como los biomarcadores predictivos de la respuesta a la inmunoterapia y los alcances y limitaciones de la medicina personalizada y la inteligencia artificial llevadas a la práctica clínica contra esta enfermedad.
«Aunque la inmunoterapia se investiga ampliamente en México y otros países, por ahora no es el tratamiento de primera elección. De manera que al hacer esta revisión intentamos conjuntar la información existente para tratar de describir el panorama actual y perfilar las tendencias al futuro», comentó a Medscape en español Jorge Adrián Ramírez de Arellano Sánchez, doctor en Ciencias Biomédicas con orientación en inmunología adscrito al Departamento de Microbiología y Patología del Instituto de Investigación en Cáncer e Infecciones del Centro Universitario de Ciencias de la Salud, docente asociado de la Universidad de Guadalajara, y autor corresponsal del estudio.
Urgencia de alternativas
«Las estadísticas al respecto son alarmantes, pues nos indican que después de los 40 años uno de cada dos hombres va a desarrollar cáncer de próstata, por lo que tratamos de abarcar a profundidad varios aspectos que consideramos importantes para entender estas nuevas inmunoterapias contra la enfermedad, así como los retos que conlleva su aplicación», agregó.
«Actualmente las terapias disponibles son muy efectivas y las guías clínicas nos permiten tratar a estos pacientes de manera satisfactoria, pero aún observamos a muchos de ellos que no responden o que lo hacen y luego recaen. Ambos casos generan panoramas de alto riesgo y es en este punto donde tenemos que incidir utilizando terapias alternativas o coadyuvantes», precisó el Dr. Ramírez.
Al respecto, el Dr. David Misael López Rubio, especialista en oncología del Centro de Urología Avanzada del Noreste en Monterrey, México, que no participó en la revisión, consideró muy importante que se conozcan y usen las nuevas herramientas que están revolucionando el diagnóstico y tratamiento de este y otros tipos de cánceres para poder ofrecer alternativas que ayuden a mejorar la sobrevida de los pacientes afectados.
«Hace dos décadas, cuando nos tocaba atender a estos pacientes, jóvenes de 50 años o incluso menos, sabíamos que eran de mal pronóstico y no teníamos nada que ofrecerles. Ahora, gracias a los avances de la biología molecular, la medicina personalizada y la identificación de mutaciones asociadas al tumor, podemos proporcionar tratamientos que se dirigen específicamente a ese grupo de genes alterados, con los cuales responden muy bien», puntualizó.
Clasificación del tumor
Otro aspecto destacado en el artículo es que, a diferencia de otros cánceres considerados como «calientes», el de próstata se clasifica como un tumor «frío», ya que se caracteriza por un entorno inmunosupresor resultante de baja carga mutacional tumoral, bajos niveles de linfocitos infiltrantes tumorales y altos niveles del factor de crecimiento transformante β y células T reguladoras. De esta forma el microambiente del tumor le permite pasar desapercibido y con mínima cantidad de linfocitos que puedan atacar las células malignas.
La revisión también enfatiza que los inhibidores de puntos de control inmunitario permiten «quitar el freno» a los linfocitos T para que ataquen al cáncer. Y si bien se reconoce que el empleo de inmunoterapias está revolucionando el tratamiento de otros tumores, en el cáncer de próstata su eficacia depende del empleo de biomarcadores específicos.
Al respecto, el Dr. Ramírez subrayó que en países de Europa y Estados Unidos ya se aplican algunas de estas inmunoterapias, como pembrolizumab, a ciertos pacientes que tienen algunas características que los hacen elegibles, como aquellos que poseen una variante genética denominada inestabilidad de microsatélites.
«Existen pacientes con cáncer de próstata afectados por inestabilidad de microsatélites que responden bien a la inmunoterapia. Aunque se piensa que en esta alteración están involucradas modificaciones en la señalización molecular o alteraciones genéticas, no se conoce con precisión este mecanismo», explicó el médico. «Lo cierto es que en estas condiciones aumenta el infiltrado inmunitario, es decir, en estos casos existe mayor cantidad de linfocitos», enfatizó.
«El hecho de que existan más infiltrado y células inmunitarias dentro del tumor, que de esta forma deja de ser frío y se convierte en caliente, favorece la respuesta en este tipo de pacientes», agregó el especialista. Sin embargo, «la clasificación de estos pacientes no se hace de manera rutinaria, así que la idea es en el futuro incorporar este tipo de datos y valorar la posibilidad de hacer tratamientos dirigidos contra este tipo de cánceres».
Como se trata de una variación genética que se expresa en forma distinta en función de las poblaciones, su grupo ya investiga qué tan extendida está la inestabilidad microsatelital entre pacientes mexicanos con cáncer de próstata:
«Tomamos una muestra de 116 pacientes mexicanos y observamos que gran cantidad expresa esta variante. Cuando normalmente (en la literatura médica) se reporta entre 3 % y 12 %, encontramos alrededor de 19,8 %, es decir, que uno de cada cinco pacientes podría ser elegible. El gran reto es que estas terapias son algo costosas, además de que el beneficio potencial no sería para todos los pacientes, sino para los que son elegibles, que han mostrado mejora aun cuando presenten un tumor avanzado o con metástasis», planteó el Dr. Ramírez.
El especialista destacó que otro gran reto es lograr identificar oportunamente los casos donde existen variantes genéticas involucradas, labor que se dificulta debido a que estas no son analizadas en forma rutinaria, ya que salvo circunstancias excepcionales, al paciente diagnosticado con cáncer de próstata solo se le aplican pruebas de histopatología para determinar el grado de agresividad del tumor.
El Dr. López subrayó la importancia de evaluar estas nuevas terapias en pacientes con cáncer de próstata que tienen alguna alteración genética, como el caso de los genes BRCA 1 y BRCA 2, asociados también con otros tipos de cáncer, como el de páncreas, que suelen ser diagnosticados a edades más tempranas (alrededor de 50 años, en lugar de los 60 promedio), ya que en ellos la enfermedad se manifiesta de forma más agresiva.
Como recomendación final, los autores de la revisión enfatizaron la necesidad de desarrollar una medicina personalizada basada en perfiles moleculares, dado que no todos los pacientes responderán igual a la misma inmunoterapia, por lo que identificar biomarcadores predictivos antes de iniciar el tratamiento resulta esencial para evitar toxicidades y optimizar los recursos médicos. Asimismo, pronosticaron que una de las claves para mejorar los tratamientos reside en el empleo de estrategias sinérgicas combinadas.
«Generalmente, en el tratamiento del cáncer de próstata y otros tipos de cánceres no se utiliza una sola terapia, sino que se hace una combinación de quimioterapia, radioterapia, vigilancia activa o cirugía cuando es viable. Estas funcionan muy bien y ayudan a mejorar a los pacientes. Sin embargo, una vez que logremos incorporar estas nuevas estrategias tendremos posibilidades de obtener mejores resultados y mejorar su calidad de vida», sostuvo el Dr. Ramírez.
«Quisiera pensar que en un plazo no tan lejano podríamos incorporar estas estrategias en un sistema para categorizar mejor a los pacientes, de manera que podamos elegir con certeza quiénes van a responder mejor a estas inmunoterapias y así darles mejor acompañamiento», concluyó.
El Dr. Ramírez y el Dr. López han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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