Introducción
El profesor David Cherney, catedrático de Medicina de la Universidad de Toronto y nefrólogo del Toronto General Hospital Research Institute, protagonizó este miércoles la conferencia inaugural del congreso anual de la Fundación de la Sociedad Española de Diabetes (FSED) sobre el manejo de la enfermedad renal y cardiovascular en la diabetes tipo 1. Cherney, uno de los investigadores clínicos más activos en este campo, ofreció una revisión exhaustiva de los avances farmacológicos en curso y subrayó la urgencia de equiparar el arsenal terapéutico disponible en diabetes tipo 2 con el escaso que hoy existe para los pacientes con diabetes tipo 1.
Avances en tratamientos existentes
El ponente abrió su intervención destacando que “mientras que en diabetes tipo 2 disponemos hoy de cuatro pilares farmacológicos consolidados para frenar la progresión de la enfermedad renal crónica —bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, inhibidores de SGLT2, antagonistas no esteroideos del receptor de mineralocorticoides (AMRns) y agonistas del receptor GLP-1—, en diabetes tipo 1 el único tratamiento con evidencia sólida continúa siendo el bloqueo del eje renina-angiotensina, establecido con el ensayo del captopril en 1993”. De este modo, “llevamos prácticamente treinta años sin avances”, afirmó Cherney, quien recordó que el estudio del alopurinol para reducir el ácido úrico, único ensayo relevante desde entonces, resultó neutro en torno a 2020.
Dificultades en la investigación
Este vacío refleja la dificultad metodológica de trabajar con una enfermedad rara, cuya variante de nefropatía significativa lo es aún más. “Nunca tendremos un ensayo de 5.000 pacientes con diabetes tipo 1 y albuminuria elevada. Sencillamente, no existen suficientes centros ni pacientes”, reconoció, defendiendo el valor de los criterios intermedios de valoración, en particular la reducción de albuminuria y la pendiente de caída del filtrado glomerular, como bases regulatorias válidas para nuevas indicaciones.
Inhibidores de SGLT2: el ensayo Sugar and Salt
Cherney explicó que la fisiología renal de los inhibidores de SGLT2 es esencialmente idéntica en diabetes tipo 1 y tipo 2: reducción de la hiperfiltración glomerular mediante la constricción de la arteriola aferente a través del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular, con beneficios documentados sobre la albuminuria y la función renal en modelos animales y en estudios mecanísticos en humanos. Sin embargo, los programas de ensayos clínicos (sotagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina), diseñados con criterios glucémicos, no lograron la aprobación regulatoria en diabetes tipo 1 por el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD), que se triplicó frente a placebo.
Para superar este obstáculo, el equipo de Cherney lidera el ensayo Sugar and Salt, que evalúa sotagliflozina —inhibidor dual SGLT-1/2— en pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía moderada-avanzada (FG 20-60 ml/min/1,73 m², UACR ≥ 100 mg/g). La hipótesis es que en este grupo el efecto glucosúrico es mínimo —y con él el riesgo de CAD—, mientras que el beneficio hemodinámico renal se mantiene íntegro. El criterio de valoración principal es el FG medido tras un período de lavado al final de los tres años de tratamiento, modalidad aprobada recientemente por la FDA como endpoint válido. El ensayo supera ya los dos tercios del reclutamiento en más de 20 centros de Canadá y Estados Unidos.
Finerenona en diabetes tipo 1
La segunda parte de la conferencia se dedicó al antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides finerenona, cuya eficacia en diabetes tipo 2 ha quedado establecida por los ensayos FIGARO-DKD y FIDELIO-DKD, con una reducción del 23 % en el criterio compuesto renal primario y una reducción de albuminuria del 30 %.
Cherney presentó los resultados del ensayo FIND 1, recientemente publicados en The New England Journal of Medicine y presentados previamente en el congreso de la American Society of Nephrology. El criterio de valoración principal fue la reducción de albuminuria a los seis meses. El resultado fue una reducción media del UACR del 28 % frente a placebo (25 % de media sostenida durante el período de tratamiento). Cherney consideró este dato “clínicamente relevante”, ya que la “reducciones del UACR del 25-30 % o más se asocian de forma robusta con menor progresión a insuficiencia renal a largo plazo. Al suspender el fármaco, la albuminuria rebotó aproximadamente un 10 %, lo que sugiere una contribución hemodinámica al mecanismo de acción, además del efecto antiinflamatorio y antifibrótico”, explicó.
Desde el punto de vista de la seguridad, el incremento absoluto en la tasa de hiperpotasemia que obligó a suspender el fármaco fue del 1-2 %, equiparable al observado en los ensayos de diabetes tipo 2 y muy inferior al 15-20 % documentado históricamente con espironolactona.
Cherney subrayó que estos resultados representan “el primer avance real en nefrología para la diabetes tipo 1” y que ya está considerando el uso compasivo en pacientes con albuminuria significativa que no tienen otras opciones terapéuticas”.
Agonistas del receptor GLP-1: del ensayo FLOW a la diabetes tipo 1
La tercera línea terapéutica abordada fue la de los agonistas del receptor GLP-1, un campo que el ponente calificó de “extraordinariamente dinámico”. Cherney desgranó los resultados del ensayo FLOW, único ensayo dedicado al criterio de valoración renal con semaglutida subcutánea en diabetes tipo 2, detenido prematuramente por eficacia y presentado en la primavera de 2024: reducción del 24 % en el criterio compuesto renal primario, preservación de la función renal de 1,16 ml/min/año, reducción del 18 % en los eventos cardiovasculares mayores y disminución de la mortalidad por cualquier causa. En Canadá, la indicación en enfermedad renal crónica fue aprobada en el verano de 2025.
Para entender los mecanismos subyacentes, Cherney describió el subestudio mecanístico REMODEL, que incluye resonancia magnética BOLD, biopsias renales en serie y múltiples biomarcadores. Los resultados secundarios presentados en la ASN muestran reducción de la grasa perirrenal (25 %) y del seno renal (13 %), disminución del índice de resistividad de la arteria renal, estabilización de la rigidez cortical renal (marcador de fibrosis), reducción del 40 % de la albuminuria y una señal de reprogramación endotelial con supresión de genes de estrés metabólico y de células NK en el intersticio tubular. El ensayo SMART, con 106 pacientes sin diabetes, demostró asimismo una reducción del 52 % de la albuminuria con semaglutida a dosis alta, reforzando el carácter glucoindependiente del efecto renal intrínseco del fármaco.
En cuanto a diabetes tipo 1, Cherney anunció el ensayo piloto REMODEL T1D, un estudio mecanístico de seis meses con semaglutida en pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía (albuminuria A2-A3, FG ≥ 30 ml/min/1,73 m²), con casi dos tercios de los pacientes ya aleatorizados. Sus resultados definirán si los mecanismos de protección renal se replican en este contexto y orientarán el diseño de un ensayo de mayor envergadura.
Adicionalmente, presentó el ensayo AQUATICA, que evaluará el agonista dual GLP-1/GIP CT868 en 600 pacientes con diabetes tipo 1.
Un horizonte de transformación
Cherney cerró su intervención haciendo hincapié en que “la nefrología diabética ha logrado, en diabetes tipo 2, ir doblando progresivamente la curva de caída del FG añadiendo cada nueva clase terapéutica, hasta el punto de que muchos pacientes alcanzan ya la estabilidad renal y pueden retornar al seguimiento de atención primaria”. El reto ahora es reproducir esa transformación en diabetes tipo 1. “Los mecanismos son los mismos, la fisiología es la misma. Lo que nos falta es completar los ensayos”, concluyó.
Durante el coloquio posterior, Cherney destacó al nivel de albuminuria como “el principal factor de estratificación del riesgo y de enriquecimiento de los ensayos”, y al riesgo cardiovascular como “segunda dimensión de selección aún insuficientemente explorada en diabetes tipo 1”.
El Dr. Cherney ha declarado no tener conflicto de intereses.
Este contenido fue originalmente publicado en El Médico Interactivo, parte de la Red Profesional de Medscape.
Disclaimer: The information provided in this document is for informational purposes only and should not be considered as medical advice. Always consult with a healthcare professional regarding any health concerns or before starting new treatments.
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