Nuevas Estrategias y Plataformas para el Cáncer Gástrico-Esofágico

La comprensión mejorada del microambiente tumoral y la genómica ha impulsado una nueva generación de terapias que podrían llevar a mejores resultados para el cáncer esofágico.

Algunas de esas terapias ya han hecho la transición de la investigación a la práctica clínica, como el zolbetuximab (Vyloy), el anticuerpo citolítico dirigido a Claudin (CLDN) 18.2, recientemente aprobado para el cáncer gástrico y gástrico-esofágico HER2-negativo. Dos ensayos de fase III mostraron que agregar este agente a la quimioterapia FOLFOX o capecitabina y oxaliplatino (CAPOX) mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general en adenocarcinoma gástrico-esofágico inoperable o metastásico con CLDN 18.2 positivo.

La aparición del zolbetuximab ha solidificado a CLDN 18.2 como un objetivo para el desarrollo terapéutico futuro, pero también enfatiza la necesidad de continuar buscando plataformas terapéuticas prometedoras, dijo Elizabeth Smyth, MD, de la Universidad de Oxford en Inglaterra, durante una sesión educativa en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en junio.

«Debemos considerar por qué esto es importante», dijo. «Las tasas absolutas de cáncer gástrico-esofágico continuarán aumentando debido a cambios demográficos, a pesar de una reducción en la incidencia. Nuestras mejores terapias licenciadas solo conducen a una supervivencia media de aproximadamente 2 años, lo que está por debajo del rendimiento de las terapias dirigidas molecularmente en otras enfermedades. No hay espacio para ser complacientes».

Muchos otros candidatos terapéuticos se encuentran en diversas etapas del viaje clínico. Por ejemplo, el antagonista EP4 ONO-4578 mejoró modestamente pero significativamente la PFS en cáncer gástrico-esofágico avanzado no tratado cuando se agregó a la inmunoterapia y la quimioterapia (9 vs 6.9 meses). En resultados reportados en la reunión de ASCO, el beneficio de PFS fue impulsado por el subgrupo con una puntuación positiva combinada PD-L1 (CPS) ≥1. El perfil de seguridad del régimen EP4 se consideró manejable, incluyendo el uso de medicamentos para ulceraciones gástricas, dijo Sung Hee Lim, MD, del Samsung Medical Center en Seúl.

Los resultados son prometedores y justifican una investigación más profunda de ONO-4578 y otros antagonistas EP4 como terapia de primera línea para adenocarcinoma esofagogástrico, dijo la comentarista de ASCO, Sunnie Kim, MD, del Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Colorado en Aurora. Sin embargo, los resultados también destacan la necesidad de mejores opciones para pacientes con tumores PD-L1 bajos o negativos, una limitación de las terapias actualmente disponibles.

En la reunión de ASCO, Smyth revisó tres plataformas amplias para el desarrollo terapéutico en el cáncer gástrico-esofágico: plataformas basadas en proximidad, anticuerpos-conjugados y terapia CAR T.

Plataformas Basadas en Proximidad

Las plataformas basadas en proximidad abarcan agentes bispecíficos de puntos de control, como un inhibidor de PD-(L)1 y un inhibidor de CTLA-4; vinculadores de células T, como uno que se une a CLDN 18.2 y CD3; y co-estimuladores condicionales, como CLDN 18.2 y anticuerpos 4-BB1.

«El truco de estos tratamientos se basa en la geometría», dijo Smyth. «Reúnen células o receptores para crear una nueva señal o amplificar una existente».

Rilvegostomig ofrece un ejemplo de un bispecífico investigacional, que combina la inhibición de PD-1 y TIGIT en un solo agente. El ensayo STAR-221 mostró que los agentes separados que inhiben PD-1 y TIGIT individualmente no mejoraron la supervivencia general cuando se administraron juntos en cáncer gástrico-esofágico avanzado, en comparación con nivolumab (Opdivo) y quimioterapia.

«Rilvegostomig potencialmente aumenta la unión de PD-1 en presencia de coexpresión de TIGIT, por lo que será muy interesante ver si el enlace bispecífico superará la falla de los anticuerpos individuales», dijo Smyth. «En estudios preclínicos, el bispecífico es claramente superior a los anticuerpos individuales».

Un pequeño estudio de fase II de rilvegostomig más quimioterapia mostró respuestas objetivas confirmadas en el 52.9% de los pacientes con cáncer gástrico-esofágico avanzado no tratado, incluidas casi dos terceras partes de los pacientes con una puntuación combinada positiva PD-L1 (CPS) ≥5.

Con los vinculadores de células T, los oncólogos esperan traducir los resultados «increíblemente exitosos» en hematología a tumores sólidos, dijo Smyth.

«Un brazo se une a un antígeno tumoral, el otro a un marcador de células T, generalmente CD3», dijo. «Esto fuerza una sinapsis inmunológica artificial y lleva a la activación de células T sin necesidad de presentación de neoantígenos. Supuestamente, esto podría funcionar en tumores inmunológicamente fríos, aunque claramente se necesita un número suficiente de células T para la eficacia».

Dirigiendo CLDN 18.2 con la ayuda de células CD3, ASP2138 está más avanzado en el desarrollo, dijo Smyth. Los primeros estudios clínicos mostraron que el fármaco tenía una actividad mínima por sí mismo; pero cuando se combinó con pembrolizumab (Keytruda) y quimioterapia, la tasa de respuesta aumentó a casi el 70%. Además, la administración subcutánea eliminó el síndrome de liberación de citoquinas de grado ≥3.

El nuevo co-estimulador condicional bispecífico givastomig, que se une a CLDN 18.2 y 4-1BB, es similar a un vinculador de células T, pero amplifica una respuesta existente en lugar de crear una nueva sinapsis inmunológica, dijo Smyth. Similar a la experiencia con ASP2138, givastomig tuvo una actividad mínima por sí mismo en ensayos iniciales, pero la tasa de respuesta superó el 70% en combinación con nivolumab y quimioterapia (83% con dosis más altas). El agente ha demostrado un perfil de seguridad favorable.

Anticuerpos-Conjugados

Los anticuerpos-conjugados (ADCs) requieren un objetivo que por sí solo no sea suficiente para la acción. Para ser efectivos, estos fármacos también requieren una afinidad de unión combinada suficiente e internalización, dijo Smyth. Con respecto al cáncer gástrico-esofágico, el trastuzumab deruxtecan (Enhertu) es el ADC prototipo, estableciendo eficacia como agente único en enfermedades resistentes a trastuzumab. El agente también ha mostrado eficacia preliminar en tumores HER2-bajos. Los ADCs están actualmente limitados por tener solo dos cargas citotóxicas probadas, inhibidores de topoisomerasas y auristatina E monometil.

Múltiples ADCs dirigidos a CLDN 18.2 han alcanzado desarrollo clínico en etapas avanzadas.

«Cuando miras los datos, las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión son bastante consistentes en estas moléculas», dijo Smyth. «Sonesitatug vedotin ha completado el reclutamiento para el ensayo aleatorio de fase III CLARITY. Si muestra la eficacia demostrada en fase I/II, eso probablemente lo establecerá como el primer ADC CLDN 18.2 en pasar a clínica».

La terapia combinada con un ADC CLDN 18.2 es un siguiente paso obvio en la investigación clínica. La experiencia temprana con JS107 más quimioterapia CAPOX y toripalimab (Loqtorzi) en un estudio de fase I de cáncer gástrico-esofágico avanzado no tratado mostró una tasa general de respuesta del 87% y una PFS mediana de 11.1 meses. Sin embargo, los resultados vinieron con una pesada carga de tratamiento, llevando a interrupciones de dosis en el 78% de los pacientes y reducción de dosis en el 29%.

«No deberíamos emocionarnos demasiado por la tasa de respuesta», dijo Smyth. «Sí, el 88% es alto. Pero en mi opinión, este tratamiento es demasiado para los pacientes. Esto es quimioterapia triple más PD-1. Sabemos que la quimioterapia triple no es tolerada en el cáncer esofagogástrico. Los ensayos de registro global para cualquier ADC en el futuro mirarán de manera más sensata a la quimioterapia de doblete más PD-1».

Terapia CAR T

La terapia CAR-T ha tenido un impacto transformador en los cánceres sanguíneos, pero los tumores sólidos han demostrado ser mucho más desafiantes.

«CAR-T puede curar cánceres hematológicos, pero los tumores sólidos son diferentes», dijo Smyth. «CAR-T es un proceso tanto como un medicamento, con aferesis y fabricación que requieren tiempo y quimioterapia de puente y linfodepleción, que requieren condición física que muchos pacientes de cáncer gástrico no tienen. A diferencia de CD19 [un objetivo común en cánceres hematológicos], los antígenos de los tumores sólidos son heterogéneos, difíciles de alcanzar y se encuentran en un microambiente tumoral inmunosupresor».

El primer ensayo aleatorio de terapia CAR T para el cáncer gástrico-esofágico, realizado en China, cumplió el objetivo primario, logrando una tasa de respuesta objetiva del 26% y una PFS mediana de 3.25 meses frente a 1.77 meses para el grupo de control.

«No hay duda de que esto es emocionante para un tumor sólido», dijo Smyth. «Sin embargo, el comparador, que incluía algunos inhibidores de tirosina quinasa y otros tratamientos de tercera línea ineficaces, era débil; y la supervivencia a largo plazo es poco impresionante en comparación con lo que vemos en cánceres hematológicos».

«Cuando tomas esto en contexto de los onerosos requisitos para los pacientes, incluida la terapia de puente y la linfodepleción, y los recursos financieros requeridos, necesitamos mejores resultados antes de que esto pueda justificarse como un tratamiento convencional», agregó.

Descargo de responsabilidad: La información proporcionada en este documento es solo para fines informativos y no debe utilizarse como sustituto del consejo médico profesional. Consulte siempre a su médico antes de comenzar o modificar cualquier tratamiento.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/spotlight/asco-esophageal-cancer/121895