13/08/2025
Con Itovebi (Inavolisib), hay una nueva terapia dirigida en combinación con Palbociclib y Fulvestrant para pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico mutado en PIK3CA, ER-positivo, HER2-negativo.
Introducción
El cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 es la forma más común de cáncer de mama. Para las pacientes con mutación en PIK3CA, hay una gran necesidad médica no cubierta. Itovebi (Inavolisib) inhibe específicamente la isoforma alfa de PI3K y se utiliza en combinación con Palbociclib y Fulvestrant.
La aprobación de la Comisión Europea se basa en los resultados del estudio de fase III INAVO120 y se otorgó en enero de 2025 por recomendación de la EMA. El lanzamiento en el mercado alemán está previsto para el 15 de agosto de 2025.
Indicaciones
Itovebi (Inavolisib) se utiliza en combinación con Palbociclib y Fulvestrant para el tratamiento de adultos con cáncer de mama resistente a la terapia endocrina, mutado en PIK3CA, receptor hormonal (HR) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, localmente avanzado o metastásico, cuando hay una recurrencia durante o dentro de los doce meses después de la terapia endocrina adyuvante.
Pacientes que previamente han sido tratados con un inhibidor de CDK4/6 en el contexto de una terapia (neo)adjuvante deben esperar un intervalo de al menos doce meses entre la interrupción del inhibidor de CDK4/6 y la detección de la recurrencia.
En mujeres pre- o perimenopáusicas y en hombres, la terapia endocrina debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).
Aplicación y dosificación
Pruebas
La selección de pacientes se basa en la detección de una o más mutaciones de PIK3CA en muestras de tumor o plasma mediante un dispositivo de diagnóstico in vitro (IVD) con marca CE y un propósito de uso correspondiente. Si no está disponible un IVD de este tipo, se puede utilizar una prueba validada alternativa que sea confiable para detectar las mutaciones relevantes.
Dosificación
Los componentes individuales se administran en la terapia combinada de la siguiente manera:
- Itovebi: 9 mg una vez al día por vía oral, independientemente de las comidas
- Palbociclib: 125 mg una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de 7 días sin tomarlo
- Fulvestrant: 500 mg por vía intramuscular en los días 1, 15 y 29, seguido de una vez al mes
El tratamiento se continúa hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
El medicamento está disponible en dos concentraciones: 3 mg y 9 mg.
- Itovebi 3 mg comprimidos recubiertos con película
- Itovebi 9 mg comprimidos recubiertos con película
Mecanismo de acción
El principio activo de Itovebi es Inavolisib. Este inhibe selectivamente la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) isoforma alfa (p110a), codificada por el gen PIK3CA, y promueve al mismo tiempo la degradación de la proteína mutada p110a. Esto inhibe las vías de señalización aguas abajo, en particular la vía de AKT (Proteína Kinasa B), lo que conduce a una disminución de la proliferación de células tumorales y a la inducción de apoptosis en líneas celulares de cáncer de mama con mutación en PIK3CA.
Contraindicaciones y precauciones especiales
Itovebi está contraindicado en:
- Hipersensibilidad a Inavolisib o a cualquiera de los componentes del medicamento
Advertencias especiales:
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
En pacientes con diabetes mellitus, se debe tener especial precaución ya que el tratamiento con Itovebi puede provocar hiperglucemia, incluyendo casos graves que pueden llevar a cetoacidosis y ser potencialmente mortales. Las pacientes con antecedentes de diabetes pueden necesitar un tratamiento antidiabético más intensivo y controles de glucosa más frecuentes.
El tratamiento debe iniciarse solo cuando los niveles de glucosa en ayunas estén optimizados. Antes de comenzar el tratamiento, se debe informar a las pacientes sobre los posibles síntomas de hiperglucemia (por ejemplo, sed excesiva, poliuria, visión borrosa, confusión mental, dificultad para respirar, aumento del apetito con pérdida de peso).
Durante el tratamiento, se requieren controles regulares de glucosa en ayunas y HbA1C. En pacientes de riesgo, también se puede considerar la autoevaluación de glucosa en casa y, si es necesario, la administración profiláctica de metformina.
Estomatitis
Se han reportado casos de estomatitis durante el tratamiento con Itovebi. Dependiendo de la gravedad, puede ser necesario interrumpir la terapia, reducir la dosis o suspenderla permanentemente.
Para la profilaxis, se recomienda un enjuague bucal sin alcohol y con corticosteroides; se deben evitar los enjuagues bucales con alcohol o peróxido. Los ajustes dietéticos, como evitar alimentos picantes, pueden ser beneficiosos.
Lactosa
Las pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia completa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar Itovebi, ya que el medicamento contiene lactosa.
Embarazo y lactancia
No se recomienda el uso durante el embarazo y la lactancia.
Efectos secundarios
La siguiente información se basa en los efectos secundarios observados en los estudios clínicos con Itovebi. Los trastornos del metabolismo (hiperglucemia), los problemas gastrointestinales y las alteraciones hematológicas fueron los más comunes.
Efectos secundarios más comunes (todos los grados):
- Hiperglucemia (59,9 %)
- Estomatitis (51,2 %)
- Diarrea (48,1 %)
- Trombocitopenia (48,1 %)
- Fatiga (Fatiga) (37,7 %)
- Anemia (37 %)
- Náuseas (27 %)
- Pérdida de apetito (23,5 %)
- Erupción cutánea (22,8 %)
- Dolor de cabeza (21 %)
- Pérdida de peso (17,3 %)
- Vómitos (14,8 %)
- Infecciones del tracto urinario (13 %)
Efectos secundarios graves más comunes:
- Anämie (1,9 %)
- Diarrhö (1,2 %)
- Harnwegsinfektion (1,2 %)
Efectos secundarios que llevaron a la interrupción permanente:
- Hyperglykämie (1,2 %)
- Stomatitis (0,6 %)
- Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (0,6 %)
- Pérdida de peso (0,6 %)
Para obtener más información sobre los efectos secundarios menos comunes, consulte la información del producto.
Interacciones
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con Inavolisib. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que se deben tomar precauciones al usar ciertos medicamentos al mismo tiempo.
Inhibidores e inductores de CYP
Los datos clínicos indican que los principales metabolitos de Inavolisib no son metabolizados por enzimas CYP. El principal camino metabólico es la hidrólisis. Por lo tanto, es poco probable que haya interacciones clínicamente relevantes entre Inavolisib y los inhibidores o inductores de CYP.
Sustratos de CYP
Inavolisib induce CYP3A y actúa como un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A in vitro. Se debe tener precaución al usar Inavolisib con sustratos sensibles de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus), ya que Inavolisib puede aumentar o disminuir la exposición sistémica de estos sustratos.
Además, Inavolisib induce in vitro las enzimas CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. La administración simultánea con sustratos sensibles de estas enzimas con un rango terapéutico estrecho (por ejemplo, Paclitaxel, Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin) debe realizarse con precaución, ya que Inavolisib puede disminuir la exposición sistémica de estos sustratos y, por lo tanto, reducir su eficacia.
Estado de los estudios
La aprobación de Itovebi en combinación con Palbociclib y Fulvestrant se basa en los resultados del estudio INAVO120, un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron 325 pacientes adultas con cáncer de mama avanzado o metastásico con mutación PIK3CA, receptor hormonal positivo (HR+), HER2 negativo, cuya enfermedad había progresado durante o dentro de los 12 meses después de la terapia endocrina adyuvante (resistente a la endocrina).
Las participantes del estudio fueron asignadas al azar en una proporción de 1:1 y recibieron uno de los siguientes tratamientos:
- Itovebi 9 mg una vez al día por vía oral (n = 161) o
- Placebo (n = 164),
cada uno en combinación con palbociclib y fulvestrant hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Las mujeres pre y perimenopáusicas, así como los hombres, recibieron un agonista de LHRH adicional durante todo el tratamiento.
Resultados del estudio
- Sobrevivencia libre de progresión (SLP): Mediana de 15,0 meses con la combinación de Itovebi vs. 7,3 meses con placebo (HR 0,43; p < 0,0001)
- Sobrevivencia global (SG): Mediana de 34,0 meses vs. 27,0 meses (HR 0,67; p = 0,0190)
- Tasa de respuesta objetiva (TRO): 62,7 % vs. 28,0 %
- Duración mediana de la respuesta: 19,2 meses vs. 11,1 meses
La terapia combinada resultó en una prolongación significativa de la SLP y la SG, así como en tasas de respuesta más altas en comparación con la combinación de placebo.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Mujeres en edad fértil y anticoncepción
Antes de iniciar el tratamiento con Itovebi, se debe determinar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis, se debe utilizar un método anticonceptivo no hormonal efectivo.
Los pacientes masculinos con parejas en edad fértil o con parejas embarazadas deben usar un condón durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis para evitar la posible exposición del embrión o feto a pequeñas cantidades del fármaco que podrían ser transmitidas a través del semen.
Embarazo
No hay o solo hay experiencias limitadas con el uso de Inavolisib en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Las mujeres embarazadas deben ser informadas sobre el riesgo potencial para el feto. No se recomienda su uso durante el embarazo y en mujeres en edad fértil sin un método anticonceptivo confiable.
Lactancia
No se sabe si Inavolisib o sus metabolitos pasan a la leche materna. No se puede descartar un riesgo para el bebé lactante. Por lo tanto, las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento y al menos una semana después de la última dosis.
Fertilidad
No hay datos clínicos sobre el efecto de Inavolisib en la fertilidad humana. Sin embargo, datos de estudios en animales sugieren que Inavolisib podría afectar la fertilidad en mujeres y hombres en edad reproductiva.
Resumen y perspectivas
Con Itovebi, por primera vez se dispone de un inhibidor de PI3K-alfa con un mecanismo adicional de degradación de mutantes para el tratamiento combinado de cáncer de mama HR-positivo, HER2-negativo con mutación en PIK3CA. Los resultados del estudio INAVO120 muestran una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global. Aún no se disponen de datos a largo plazo sobre la seguridad y el desarrollo de resistencia.
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