Introducción
SAN DIEGO — Dos estudios de fase I/II demostraron que el inhibidor de RAS(ON) en investigación, daraxonrasib, tenía un perfil de seguridad manejable y mostró una eficacia prometedora tanto en combinación con quimioterapia como en monoterapia en pacientes con cáncer pancreático metastásico previamente no tratado.
Entre 40 pacientes tratados con daraxonrasib más gemcitabina y nab-paclitaxel, la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) fue del 58% y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 90%, reportó Brian Wolpin, MD, MPH, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, en la reunión anual de la American Association for Cancer Research (AACR).
Además, la tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) a 6 meses fue del 84%, y la tasa de supervivencia general (OS) a 6 meses fue del 90%. «Como referencia, una PFS de referencia con quimioterapia en la primera línea es de aproximadamente 50% en ensayos más grandes,» notó Wolpin.
Cuando se evaluó daraxonrasib como una monoterapia entre 38 pacientes en el mismo contexto, Eileen M. O’Reilly, MD, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, y colegas, incluidos Wolpin, reportaron una ORR del 47%, una DCR del 92%, y tasas de PFS y OS a 6 meses del 71% y 83%, respectivamente.
Desafíos del cáncer pancreático
«El cáncer de páncreas es una enfermedad muy difícil,» dijo Wolpin. «Se presenta tardíamente y no tenemos tantas opciones de tratamiento como nos gustaría.» Actualmente, en el contexto metastásico de primera línea a través de varios ensayos clínicos, las tasas de respuesta han estado en el rango del 30% al 40%, la PFS mediana ha oscilado entre 5 y 7 meses, y la OS mediana entre 9 y 12 meses. «Así que esto realmente deja mucho que desear,» observó Wolpin.
«Más del 90% de los cánceres de páncreas presentan una mutación oncogénica activa en RAS,» dijo. «Esto realmente nos proporciona una oportunidad para dirigirnos a esto como un enfoque terapéutico novedoso para pacientes con cáncer pancreático metastásico.»
Acerca de daraxonrasib
Daraxonrasib es un potente inhibidor multi-selectivo y no covalente de RAS(ON) diseñado para abordar una amplia gama de cánceres impulsados por RAS oncogénico, incluyendo adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer colorrectal. El fármaco suprime la señalización de RAS al bloquear la interacción del tipo salvaje y mutante de RAS con sus efectores a nivel molecular.
Daraxonrasib captó la atención a principios de este mes cuando el exsenador Ben Sasse (R-Neb.), quien anunció que había sido diagnosticado con cáncer pancreático en estado IV en diciembre, dijo al New York Times que estaba tomando el medicamento.
Mientras tanto, Revolution Medicines anunció que daraxonrasib casi duplicó la OS en pacientes con cáncer pancreático metastásico previamente tratado (13.2 frente a 6.7 meses) en un ensayo aleatorio de fase III que comparaba el fármaco contra quimioterapia.
«Con más y más datos aparentemente cada día, y no solo sobre daraxonrasib, sino también otros inhibidores de RAS, es hora de concluir ‘esto es real’, y necesitamos enfocarnos en llevar estos medicamentos a los pacientes rápidamente,» comentó Robert Vonderheide, MD, DPhil, del Abramson Cancer Center en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, y presidente electo de la AACR, a MedPage Today.
Diseño del ensayo y seguridad
El estudio dirigido por Wolpin incluyó un subconjunto de pacientes con enfermedad metastásica de primera línea que fueron evaluados como parte del estudio multicéntrico abierto de fase I/II de GI-102 sobre inhibidores de RAS(ON) en pacientes con tumores gastrointestinales mutantes de RAS.
Los pacientes tenían una edad media de 69 años, el 63% eran hombres, y la mitad tenían un estado de rendimiento del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 1. La mayoría (70%) tenía metástasis hepáticas al momento de la inclusión, el 45% había recibido terapia anticancerosa previa en el ámbito no metastásico, y el 43% había tenido una resección pancreática previa.
La mitad de los pacientes tenía mutaciones KRAS G12D, el 25% tenía mutaciones KRAS G12V y el 18% tenía mutaciones KRAS G12R.
Los pacientes recibieron daraxonrasib (200 mg por vía oral una vez al día) más gemcitabina y nab-paclitaxel en días 1 y 15 en ciclos de 28 días.
La combinación como tratamiento de primera línea para el cáncer pancreático metastásico mostró un «perfil de seguridad manejable, consistente con las toxicidades conocidas de cada componente,» reportó Wolpin.
El evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE) más común de cualquier grado fue la erupción cutánea, que Wolpin notó que se observa con frecuencia con daraxonrasib, con el 15% de los pacientes presentando erupciones de grado ≥3. En general, otras toxicidades de grado ≥3, como anemia, fatiga, diarrea, disminución del recuento de neutrófilos y estomatitis/mucositis, son esperadas con daraxonrasib o el régimen de quimioterapia.
Las reducciones de dosis o discontinuaciones debido a TRAE relacionados con daraxonrasib ocurrieron en el 35% y en el 5% de los pacientes, respectivamente, mientras que para los TRAE relacionados con la quimioterapia ocurrieron en el 58% y en el 15% de los pacientes.
El estudio de monoterapia, que se presentó durante una sesión de póster, fue parte de un ensayo de fase I/II que evalúa la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad clínica de dosis crecientes de daraxonrasib en adultos con tumores sólidos avanzados que presentan mutaciones específicas de RAS.
Los pacientes con cáncer pancreático metastásico en este estudio tenían características demográficas y de base similares a las de los de la combinación y recibieron daraxonrasib 300 mg por vía oral una vez al día en ciclos de 21 días.
Los TRAE de todos los grados ocurrieron en el 95% de los pacientes, con TRAE de grado ≥3 reportados en el 38%. Los TRAE más comunes incluyeron erupciones, diarrea y estomatitis, cada uno de los cuales ocurrió como eventos de grado 3 en el 10% de los pacientes.
Los TRAE llevaron a modificaciones de dosis en el 70% de los pacientes, y a la discontinuación en solo un paciente.
Cuando se le preguntó sobre los planes para mitigar la toxicidad en el ensayo RASolute 303, Wolpin mencionó que los oncólogos están acostumbrados a manejar la toxicidad que proviene de la quimioterapia, «y eso necesita hacerse en el estudio 303, como haríamos en nuestro estándar de atención.»
«Para las toxicidades que son específicas de daraxonrasib, hay dos que requieren manejo proactivo: una es la erupción, y la otra es la mucositis,» dijo, y agregó que con profilaxis, «lo que verás es que la intensidad de estos efectos secundarios es menor, y también estamos aprendiendo con nuestros colegas dermatólogos cómo manejar la erupción.»
Nota de descargo de responsabilidad:
La información presentada en este contenido es solo para fines educativos y no debe considerarse asesoramiento médico. Consulte siempre a un profesional de salud calificado para cualquier pregunta sobre su salud o condiciones médicas.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aacr/120941
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