La comprensión profunda de la relación entre metabolismo y cáncer puede llevar a complementar las terapias con una dieta específica, al diseño de nuevos tratamientos o a identificar pacientes con un mayor riesgo, según apuntan investigadores internacionales expertos, reunidos en un encuentro en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
El CNIO-CaixaResearch Frontier Meeting Metabolism and Cancer: Insights from Obesity and Beyond ha congregado recientemente en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas a unos 150 investigadores para analizar y actualizar sus conocimientos sobre el desarrollo del cáncer, donde el metabolismo del paciente parece ser una pieza esencial, así como acerca de los procesos bioquímicos alterados que suceden en las células neoplásicas.
«El tumor ha dejado de ser visto como un fenómeno aislado, ya que interacciona con los demás órganos a través del metabolismo», apuntaron en una nota de prensa los organizadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. «Nuestro enfoque es global: hablamos del tejido graso, del ejercicio, de la modulación del sistema inmunitario, de cómo se comunican los órganos entre sí durante la progresión del cáncer y si cortar esa comunicación puede ser una adecuada estrategia terapéutica».
Tejido graso disfuncional y cáncer
La jefa del Grupo de Interacciones Metabólicas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y coorganizadora de la reunión, Guadalupe Sabio, comentó para Medscape en español algunos avances de sus investigaciones recientes o en curso. La relación entre obesidad y cáncer es compleja y no depende de un único mecanismo, señaló Sabio. Entre los mecanismos más estudiados «están la inflamación crónica, la disfunción del tejido adiposo, la alteración del sistema inmune, la resistencia a la insulina, los cambios en hormonas y adipoquinas, el exceso de lípidos, el estrés oxidativo y la alteración del microambiente tumoral».
Sabio explicó que el tejido adiposo no es solo un almacén de grasa, es un órgano endocrino: «Cuando se vuelve disfuncional, puede secretar factores inflamatorios, alterar la comunicación con otros órganos y modificar la respuesta de células inmunes como las células T». Esto es importante «porque el sistema inmune no solo nos defiende frente a infecciones, sino que también participa en la vigilancia antitumoral». Además, la acumulación de lípidos, el colesterol y la producción de especies reactivas de oxígeno «pueden modificar el metabolismo de las células tumorales y del microambiente que las rodea». La investigadora matizó que durante los días del encuentro han sostenido charlas acerca de cómo diferentes metabolitos y proteínas que se secretan pueden favorecer el desarrollo tumoral.
El reto del biomarcador adiposo
«Disponer de un biomarcador único y robusto que permita decir que un tejido adiposo concreto está favoreciendo el desarrollo tumoral es precisamente uno de los grandes retos del campo», indicó Sabio. Sostuvo que son conscientes de que el tejido adiposo puede volverse disfuncional y que esa disfunción puede contribuir a la inflamación, las alteraciones metabólicas y los cambios en la inmunidad, «pero todavía no existe un marcador clínico ampliamente aceptado que mida de forma clara esa disfunción adiposa asociada al riesgo tumoral».
Se han estudiado muchas moléculas, «como las adipocinas, las citoquinas inflamatorias, la insulina, los lípidos circulantes o los marcadores de inflamación, pero ninguna por sí sola captura toda la complejidad del proceso. Probablemente necesitaremos combinaciones de marcadores (metabólicos, inflamatorios, proteómicos y quizá de imagen o composición corporal) para poder identificar mejor qué tipo de tejido adiposo es realmente perjudicial en cada persona», añadió la experta.
Efecto dietético en la terapia antitumoral
Por su parte, Miguel Ángel Quintela, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y coorganizador del congreso apuntó: «Ya hay evidencias de que la efectividad de las terapias oncológicas puede verse modificada por factores como el ejercicio, el estado emocional o la dieta». Sin embargo, hay aún pocos ensayos clínicos que estudien esto en pacientes y los que hay pueden consultarse en www.clinicaltrials.gov.
Quintela dirigió uno de ellos, el LUMINOVA, y remitió a Medscape en español la nota de prensa que emitió el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas hace un par de meses, «sin nada nuevo que añadir a la fecha de hoy».
El objetivo del proyecto es observar el efecto de una dieta personalizada, tanto en el metabolismo, el microbioma y la calidad de vida de pacientes con cáncer metastásico de mama o ginecológico como en la efectividad del tratamiento. Se reclutarán únicamente pacientes tratadas con anticuerpos fármaco-conjugados, una terapia de última generación que administra pequeñas dosis de quimioterapia concentrada.
Con los datos clínicos de cada paciente, un algoritmo generará pautas sobre su necesidad de ciertos micro y macronutrientes. Dicho algoritmo se ha desarrollado a partir del conocimiento científico existente sobre la relación entre la nutrición, el cáncer y los numerosos factores que varían en cada paciente: el tipo de mutaciones de los tumores, de aberraciones metabólicas, las intervenciones que han demostrado eficacia preclínica o clínica, las alteraciones del microbioma; todo en conjunto integra este conocimiento y propone las pautas dietéticas adecuadas para cada paciente.
Se establecerán aleatoriamente dos grupos de pacientes: uno de control, que recibirá una dieta mediterránea, y un grupo experimental, que recibirá la dieta personalizada. Además, esa dieta podrá ir ajustándose con el tiempo.
El seguimiento se realizará con analíticas periódicas, actividad física, ritmo circadiano y calidad del sueño, además de una aplicación que registrará los nutrientes ingeridos por medio de fotografías de las comidas y también los síntomas y niveles percibidos de estrés. Se emplearán «herramientas de inteligencia artificial, metabolómica y análisis avanzado de imagen, junto a un sistema de recordatorios con las que paliamos parcialmente esas limitaciones», afirmó Quintela.
Patrón alimentario mantenido y peso
Con la evidencia actual, «es más sólido hablar de patrones alimentarios y estilos de vida que de un nutriente aislado como causa directa de los tumores», afirmó Sabio. Sabemos que una alimentación saludable, variada, rica en alimentos frescos y poco procesados, junto con actividad física regular, se asocia con menor riesgo de varias enfermedades, incluido el cáncer. También hay evidencia consistente de que el exceso de peso corporal aumenta el riesgo de varios tipos de cáncer «y las recomendaciones internacionales de prevención insisten en mantener un peso saludable, hacer actividad física y limitar los alimentos ultraprocesados, la comida rápida y las bebidas azucaradas».
Identificar el nutriente concreto responsable es mucho más difícil, continuó Sabio, «la dieta actúa como un conjunto: no comemos nutrientes aislados, sino combinaciones de alimentos, en un contexto de hábitos, genética, microbiota, actividad física, sueño y estado metabólico». Por eso, aunque algunos componentes concretos pueden estudiarse, «el mensaje más riguroso hoy es que el riesgo se relaciona más con patrones mantenidos en el tiempo que con un único nutriente».
Restricción dietética y cáncer de hígado
Por otro lado, Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y también coorganizador del encuentro, estudia los beneficios de la restricción dietética para prevenir en población de riesgo y tratar el tipo más común de cáncer de hígado.
Su proyecto busca avanzar hacia estrategias basadas en la dieta para prevenir y tratar el tipo más común de cáncer de hígado. Se investigarán los factores moleculares implicados en los beneficios de las intervenciones de restricción calórica para abrir el camino hacia una vía clínica para su uso terapéutico en pacientes con carcinoma hepatocelular y en la población de riesgo.
El carcinoma hepatocelular está muy asociado al peso corporal, debido en parte a que la sobrecarga crónica de nutrientes provoca daño metabólico y disfunción de las células del hígado. Varios estudios apuntan a que la restricción dietética puede ayudar a prevenir y tratar este cáncer. Efeyan busca descifrar los factores moleculares y metabólicos responsables de los beneficios de la restricción dietética para allanar el camino hacia fármacos que imiten sus efectos.
Metabolismo y fibrosis hepática
En esa línea, el investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Nabil Djouder, autor de una revisión sobre el uso de la dieta en los tratamientos contra el cáncer, explicó que «las dietas pueden apuntar directamente al metabolismo del cáncer, al privar al tumor de los nutrientes que necesita, o pueden afectar a otros elementos clave para su desarrollo, como la señalización del crecimiento, el estrés oxidativo o la inmunidad del paciente».
Presentó en el encuentro uno de sus últimos trabajos publicado en Nature Metabolism, que explica cómo la falta de una proteína clave para la estructura de los conductos biliares favorece la aparición de fibrosis hepática. En algunas patologías o condiciones genéticas, la proteína FXR deja de funcionar correctamente o de expresarse y las células epiteliales biliares pierden este mecanismo de control: proliferan en exceso, la barrera se debilita y se producen fugas de los ácidos biliares hasta el parénquima hepático. El equipo ha demostrado que, cuando se pierden los receptores FXR en estas células, la progresión de fibrosis a cirrosis se ve acelerada. Según Djouder, «comprender cómo responden los distintos tipos de células del hígado permitirá seleccionar mejor a las y los pacientes candidatos a terapias dirigidas a FXR y evitar posibles efectos adversos en otros pacientes».
Ejercicio: un modulador metabólico
Sabio también investiga el papel que desempeña el ejercicio físico en el cáncer hepático. «Sabemos que la obesidad, la enfermedad hepática metabólica y la inflamación crónica aumentan el riesgo de cáncer de hígado, por eso es importante estudiar cómo el ejercicio ejerce su mecanismo protector sobre la salud. En su opinión, «el ejercicio no es solo una recomendación general de salud, sino una intervención capaz de modular rutas metabólicas, reducir inflamación, mejorar la función hepática y posiblemente modificar el microambiente tumoral».
Por su parte, Quintela corroboró brevemente que «hoy en día, la evidencia sólida existe con el ejercicio. Tiene mejoras claras en calidad de vida en cáncer de mama». Además, «en cáncer de colon, existe evidencia de impacto positivo en supervivencia».
Mensaje poblacional claro y comedido
El mensaje para la población debe ser prudente, ya que no es posible afirmar que con evitar un alimento concreto se previene un cierto tumor. «Lo que sí podemos trasladar con bastante solidez es que mantener un peso saludable, seguir una dieta variada y equilibrada, reducir el consumo de ultraprocesados, limitar bebidas azucaradas y evitar el sedentarismo son medidas preventivas razonables y apoyadas por la evidencia», recalcó Sabio. Las recomendaciones, por tanto, van en esta línea: «mantener un peso saludable, ser físicamente activo, consumir una dieta rica en cereales integrales, verduras, frutas y legumbres, y limitar comida rápida, ultraprocesados, carnes procesadas, bebidas azucaradas y alcohol». Por tanto, más que buscar el alimento culpable, el mensaje para la población debería ser: comer mejor de forma sostenida. «La prevención no depende de una única decisión alimentaria, sino de un patrón de vida mantenido en el tiempo».
Guadalupe Sabio no refiere tener ningún conflicto de interés que reflejar respecto a su participación en el encuentro. LUMINOVA Ayuda del programa RETOS de colaboración público – privada de la Agencia Estatal de Investigación adscrita al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
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