Inhibidor oral FGFR1-3 aumenta la velocidad de crecimiento en trastorno genético común

El tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa FGFR1-3, administrado una vez al día, condujo a un aumento significativo en el crecimiento de niños con acondroplasia, como mostró el estudio PROPEL 3 de fase III.

El cambio medio en la velocidad de crecimiento anualizada desde la línea base hasta la semana 52 fue de 1.58 cm/año en el grupo de infigratinib y de -0.16 cm/año en el grupo placebo, resultado que muestra una diferencia entre grupos de 1.74 cm/año (IC del 95% 1.31-2.17), reportó Ravi Savarirayan, MBBS, MD, del Royal Children’s Hospital en Parkville, Australia, y sus colegas.

Además, la diferencia entre infigratinib y placebo en el cambio medio desde la línea base hasta la semana 52 en la puntuación z específica de la altura para acondroplasia fue de 0.32 (IC del 96% 0.23-0.41). También se observó una tendencia hacia una disminución en la relación entre segmentos superior e inferior del cuerpo, aunque esta no alcanzó significancia (cambio medio de -0.02, IC del 95% -0.06 a 0.01).

«El efecto del tratamiento pareció ser favorable con infigratinib en todas las categorías de subgrupos», escribieron los autores en el New England Journal of Medicine. Los hallazgos fueron presentados simultáneamente en la Conferencia Internacional sobre la Salud Ósea Infantil en Montreal.

La diferencia en el crecimiento pareció ser más pronunciada en el subgrupo de niños de 3 a 7 años, que es «el rango de edad en el que los cambios en las proporciones corporales son más evidentes», señalaron Savarirayan y su equipo. La diferencia también fue algo más marcada en niños en estadio de Tanner 1, conocido como pre-pubertad.

La acondroplasia, la forma más común de enanismo, es causada por variantes patogénicas de ganancia de función en el gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3). Esto provoca una sobreactividad en las vías posteriores, como la quinasa activada por mitógenos (MAPK) y el transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1).

Dos terapias están aprobadas para este raro trastorno esquelético: los análogos del péptido natriurético tipo C vosoritide (Voxzogo) y navepegritide (Yuviwel). En ensayos clínicos, estos medicamentos aumentaron el crecimiento, con diferencias medias en la velocidad de crecimiento anualizada en comparación con placebo de 1.57 cm/año y 1.49 cm/año, respectivamente.

«A diferencia de los análogos del péptido natriurético tipo C que regulan a la baja la señalización FGFR3 únicamente a través de la vía MAPK, el infigratinib se une directamente a FGFR3, inhibiendo así su fosforilación y toda la señalización subsiguiente con respecto al crecimiento óseo», explicaron Savarirayan y sus colegas.

«Dado que múltiples vías de señalización están implicadas en la patogénesis de la acondroplasia, este mecanismo de acción representa una posible ventaja terapéutica», señalaron. «Como medicamento administrado por vía oral, el infigratinib evita los problemas de la administración de terapias injectables, lo que lo convierte en una opción terapéutica atractiva para los niños con acondroplasia».

El ensayo doble ciego se llevó a cabo en 27 sitios en 10 países. Se seleccionaron 114 participantes que habían completado al menos 26 semanas de participación en el estudio OBSERVACIONAL PROPEL desde noviembre de 2023 hasta diciembre de 2024, e incluyó a aquellos con potencial de crecimiento, definido como:

• Una velocidad de crecimiento anualizada de más de 1.5 cm/año durante PROPEL.
• Un estadio de Tanner puberal de 4 o menos.
• Una edad ósea de 13 años o menos en niñas y 15 años o menos en niños.

Los participantes fueron aleatorizados 2:1 para recibir infigratinib (n=75) o placebo (n=39). Todos estaban entre las edades de 3 y 17 años y tenían un diagnóstico genético confirmado de acondroplasia. La edad media fue de 7.9 años, 58% eran niños, 60% eran blancos, y la mayoría (83%) estaban en estadio de Tanner 1 al inicio del estudio.

Recibieron tratamiento diario con infigratinib oral en cápsulas espolvoreadas a una dosis de 0.25 mg/kg de peso corporal o un placebo. El tratamiento podría pausarse y reanudarse a la misma dosis, o disminuirse a una dosis menor si se cumplían los criterios para la reducción o descontinuación de la dosis.

La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados. Los más comunes (que ocurrieron en ≥10% del grupo de infigratinib) incluyeron fiebre, vómitos, tos, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, otitis media, nasofaringitis y dolor de oído.

Se observaron tres casos de aumento de los niveles de fosfato sérico en mediciones programadas por protocolo, pero se consideraron transitorios, asintomáticos y no clínicamente significativos.

Ningún evento adverso provocó la discontinuación del tratamiento y no se produjeron muertes. Además, no hubo informes de aceleración de la progresión de la edad ósea, cambios en la densidad mineral ósea, o diferencias entre grupos en bioquímica sérica o hematología.

La duración relativamente corta del ensayo fue una limitación, reconocieron Savarirayan y su equipo, resultando en una falta de datos a largo plazo sobre resultados como funcionalidad, calidad de vida relacionada con la salud, complicaciones médicas y altura final en la edad adulta.

La eficacia y seguridad a largo plazo están siendo evaluadas actualmente para analizar estos resultados en el estudio PROPEL OLE en curso. Además, el ensayo PROPEL Infant and Toddler de fase II/IIb también está en marcha en niños menores de 3 años.

Disclaimer: La información presentada en este artículo es únicamente con fines educativos y no sustituye la consulta con un médico o profesional de la salud calificado. Siempre debe buscarse consejo médico si se tienen preguntas o inquietudes sobre una condición médica.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/endocrinology/growthdisorders/121958