Expansibilidad del tejido adiposo, factor clave en la variabilidad metabólica y la predisposición a las comorbilidades en obesidad

MADRID. Entre los retos que el origen de la obesidad plantea a los especialistas se encuentra el hecho de determinar qué factores inciden en la mayor o menor predisposición a desarrollar esta enfermedad y sus comorbilidades y también dilucidar por qué algunas personas se mantienen relativamente sanas metabólicamente, mientras que otras con sobrepeso mucho menor desarrollan patologías como diabetes de tipo 2, hígado graso o insuficiencia cardiaca.

En este sentido, la «teoría de la expansibilidad del tejido adiposo» (capacidad de los depósitos de grasa de crecer de forma saludable sin inflamarse, fibrosarse ni volverse disfuncionales) está en el objetivo terapéutico de los investigadores debido tanto a sus peculiaridades como a la forma en la que este tejido está relacionado con otros procesos.

Este tema centró la intervención del Dr. Antonio Vidal-Puig, catedrático de Nutrición Molecular y Metabolismo en la Universidad de Cambridge, Reino Unido), y miembro del Centro de Investigación Príncipe Felipe, en Valencia.

«El tejido adiposo, órgano endocrino, inmunitario y metabólico a la vez, es altamente adaptable, con múltiples funciones e implicaciones, entre ellas detección del estado nutricional, enviando señales al cerebro sobre las reservas de energía, regulación del apetito y gasto energético, así como producción de hormonas y citocinas que influyen en casi todos los órganos», comentó el especialista.

El médico puso de relieve la importancia que tiene comprender que el tejido adiposo se comunica con hígado, corazón y músculos e incluso con el cerebro, a través de hormonas, metabolitos y señales inflamatorias: «Conocer bien estas conexiones es clave si queremos pasar de tratar simplemente ‘el peso’ a abordar los mecanismos reales que impulsan la enfermedad cardiovascular».

Lipotoxicidad y complicaciones asociadas

El Dr. Vidal-Pluig hizo hincapié en que si bien es obvio que la ingesta energética y la reducción de la actividad física son necesarias para que se desarrolle la obesidad, lo que determina si ese exceso de energía conlleva complicaciones radica en el punto en que el tejido adiposo puede expandirse de forma saludable, ya que cuando está sano y flexible actúa como un «amortiguador» seguro en el que se almacenan las calorías sobrantes: «Sin embargo, cuando se sobrecarga, se inflama o se vuelve fibrótico pierde esa función protectora y en ese momento la grasa se redirige a órganos que no están diseñados para almacenarla (hígado, páncreas, corazón, músculo esquelético) y es entonces cuando la obesidad se convierte en una enfermedad«.

«En este escenario el tejido adiposo no solo acompaña pasivamente a la obesidad, sino que influye activamente en el hecho de que se traduzca en diabetes de tipo 2, hígado graso, enfermedad cardiovascular e incluso ciertos trastornos cerebrales y del estado de ánimo», añadió.

Ahondando en este planteamiento, el especialista comentó que los depósitos de grasa de algunas personas pueden expandirse notablemente bien (se forman nuevas células adiposas, el suministro de sangre se adapta y la inflamación se mantiene baja), de ahí que a pesar de llegar a tener sobrepeso considerable se mantengan metabólicamente sanas durante mucho tiempo.

«En cambio, otras tienen capacidad limitada en este sentido, ya que su tejido adiposo se satura, se vuelve hipóxico e inflamado desde el principio, por lo que en ellas incluso un aumento de peso moderado puede desencadenar graves trastornos metabólicos. Por tanto, la incapacidad del tejido adiposo para expandirse adecuadamente no es tanto la causa del aumento de peso en sí, sino un factor determinante para que la obesidad sea benigna o perjudicial», acotó.

Nexo directo con la patología metabólica

«Asimismo, la lipotoxicidad interfiere con la acción de la insulina en el músculo y el hígado dañando las células beta pancreáticas que la producen y al mismo tiempo el tejido adiposo disfuncional libera patrones anormales de adipocinas y mediadores inflamatorios, señales que promueven resistencia a la insulina, inflamación sistémica y alteraciones en el metabolismo lipídico», señaló.

También indicó que con el tiempo esa combinación de grasa ectópica y señalización inflamatoria crea un entorno propicio para el desarrollo de diabetes de tipo 2, esteatosis hepática y complicaciones cardiovasculares «y ello evidencia que la capacidad de expansión defectuosa del tejido adiposo es uno de los principales vínculos que conectan el aumento de peso con las enfermedades metabólicas «.

Como reveló el Dr. Vidal-Puig, actualmente existen tres grandes líneas de investigación que tienen esta evidencia como premisa de partida: «Por un lado se avanza en el diseño de formas más personalizadas de las medidas tradicionales frente a la obesidad (prevención, nutrición, actividad física e intervenciones en el estilo de vida), teniendo en cuenta cómo responden tanto el tejido adiposo como el metabolismo en cada individuo. Por otro, se profundiza y amplía el conocimiento sobre los enfoques farmacológicos y quirúrgicos que no solo reducen el peso, sino que también mejoran la calidad del tejido adiposo. En este sentido, por ejemplo, se investigan nuevos fármacos que modifican el apetito y el equilibrio energético, agentes que influyen en la inflamación y la fibrosis del tejido adiposo o terapias que promueven una distribución de la grasa más saludable».

«Una tercera línea es la evaluación de estrategias más innovadoras que actúan directamente sobre la plasticidad del tejido adiposo y la comunicación interorgánica, entre ellas, promover el almacenamiento seguro de grasa donde se necesita, reducir la grasa ectópica en órganos vulnerables y modular las señales moleculares que transmite el tejido adiposo», puntualizó.

El papel del interactoma tisular

Otra línea de investigación básica y traslacional es la comprensión de los mecanismos que alteran la plasticidad celular durante la obesidad, entre ellos, la lipotoxicidad que se produce en los hepatocitos cargados de grasa en estados de obesidad y enfermedad hepática metabólica.

De esto habló la Dra. Irma García Martínez, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols-Morreale (Madrid) y el CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), que refirió cómo los órganos que participan en el control metabólico responden a estímulos externos y son capaces de secretar moléculas que pueden actuar de manera autocrina, paracrina o endocrina.

«Por ejemplo, además del páncreas, los tejidos adiposos blanco y marrón, el hígado o el músculo esquelético tienen esa capacidad secretora. En un contexto de obesidad se producen cambios sustanciales en este complejo secretoma, de manera que son predominantes las moléculas con efecto negativo en la homeostasis energética», señaló.

La Dra. García describió cómo en estados de obesidad y enfermedad metabólica los hepatocitos lipotóxicos secretan vesículas extracelulares que son rápidamente captadas por los macrófagos del páncreas y una vez hecho esto desencadenan una respuesta inflamatoria que disminuye la secreción de insulina por las células beta. «Por su parte, estas vesículas son capaces de activar las células estrelladas pancreáticas, lo que contribuye al proceso fibrogénico que junto con la inflamación agrava el fallo de las células beta».

La médica agregó que los estudios en esta línea llevados a cabo por el grupo coordinado por ella en el CIBERDEM podrían tener utilidad terapéutica en dos direcciones: «Por un lado se ha demostrado que el receptor TLR4 de los macrófagos es el que está implicado en la captación de las vesículas y posterior desencadenamiento de la respuesta inflamatoria. Por eso los abordajes terapéuticos basados en el bloqueo específico del TLR4 podrían atenuar el fallo de las células beta».

“Por otro lado, la inactivación específica de las células estrelladas pancreáticas podría atenuar la aparición de fibrosis y, por tanto, sus consecuencias en la progresión de la diabetes”, afirmó.

Más datos sobre epigenética prenatal y disruptores endocrinos

Los últimos avances sobre el origen genético de la obesidad, ámbito investigador dentro del que uno de los aspectos que más centra el interés de los expertos es la epigenética prenatal.

«Concretamente, son objeto de estudio los disruptores endocrinos, compuestos muy presentes en el ambiente, en muchos casos como contaminantes, que pueden afectar la forma en la que se expresan los genes sin que haya mutaciones en el genoma. Estos cambios epigenéticos pueden determinar si un gen se activa o se reprime «, comentó la Dra. María Ángeles Núñez, investigadora principal Miguel Servet del Grupo de Obesidad, Diabetes y Metabolismo del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB).

Poniendo como ejemplo el caso de una mujer embarazada expuesta a estos compuestos, la Dra. Núñez explicó que es posible que esos cambios no solo afecten a la madre, sino también al bebé, aumentando el riesgo de que desarrolle obesidad en el futuro.

La especialista agregó que en el «caos» que suponen los cambios epigenéticos resulta difícil determinar si las modificaciones observadas se van a mantener en el tiempo o transmitirse a la descendencia y en este sentido, la investigación avanza rápidamente para poder identificar y cuantificar estas modificaciones:

«Esto podría ayudarnos a entender por qué una persona que a priori no tiene alto riesgo genético desarrolla obesidad y también permitiría poder desarrollar estrategias de prevención», agregó.

La Dra. Núñez hizo hincapié en que entender mecanismos como la epigenética o la herencia genética permite avanzar hacia el desarrollo de estrategias óptimas de prevención y tratamiento, siendo, de hecho, uno de los grandes retos actuales identificar todos esos cambios que predisponen a la obesidad:

«Conforme avanzamos en el conocimiento es más fácil desarrollar estrategias de prevención personalizadas, lo que permite, entre otras cosas, actuar antes, por ejemplo, mediante seguimiento nutricional con pautas de ejercicio adaptadas o a través del control del sueño. En definitiva, este conocimiento puede ayudar a entender la respuesta individual a esta intervención», concluyó la especialista.

La información presentada se expuso en el último Congreso de la Sociedad Española de Obesidad (SEEDO). El Dr. Vidal-Puig, la Dra. García y la Dra. Núñez han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.