Datos de autopsia de un paciente con Alzheimer revelaron que las regiones del cerebro con una eliminación extensa de amiloide tras el tratamiento presentaban menos acumulación de tau y degeneración cerebral posterior.
Descubrimientos sobre la eliminación de amiloide
La eliminación de amiloide también parecía ocurrir de manera preferencial en los crests girales, según lo reportado por Edward Lee, MD, PhD, de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, quien discutió los hallazgos en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer.
El informe del caso fue publicado en JAMA. Este ayuda a conectar la eliminación de amiloide con beneficios biológicos posteriores, no solo con una señal PET de amiloide más baja, señaló Lee.
«El estudio sugiere que dónde y cómo se elimina completamente el amiloide importa», dijo Lee a MedPage Today. «Las regiones con eliminación casi completa de amiloide tenían menos acumulación de tau y una atrofia más lenta, mientras que las regiones con amiloide residual se parecían mucho más a un Alzheimer no tratado. También sugiere que el amiloide puede eliminarse más eficazmente de los crests girales que de las profundidades sulcal», agregó.
Importancia del caso
«Aunque este es solo un informe de caso de un solo paciente, ofrece una prueba de concepto importante de que la eliminación extensa de amiloide puede ser necesaria para lograr efectos significativos en la patología de tau y neurodegeneración», enfatizó Lee. «Los hallazgos también plantean nuevas preguntas sobre las vías de eliminación en el cerebro que podrían ayudar a mejorar las futuras terapias anti-amiloide».
El estudio involucró a un paciente masculino en sus 50 años con deterioro cognitivo leve que portaba la variante p.R47H TREM2, asociada con un mayor riesgo de Alzheimer. Recibió aducanumab (Aduhelm) en un ensayo clínico. Lee y sus colegas también incluyeron datos de 14 controles no tratados, emparejados por edad o presencia de la variante TREM2, en su análisis.
Aducanumab recibió aprobación acelerada de la FDA en 2021; el anticuerpo anti-amiloide fue descontinuado por la compañía farmacéutica en 2024. Otras dos terapias dirigidas al amiloide — lecanemab (Leqembi) y donanemab (Kisunla) — han recibido aprobación completa de la FDA tras exitosos ensayos de fase III.
Datos clínicos del paciente
El paciente recibió 30 dosis de aducanumab a lo largo de 4.5 años y experimentó tres incidentes separados de anormalidades de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA) con edema. Logró una eliminación parcial de amiloide. Su puntuación en el Examen del Estado Mental Mínimo (MMSE) disminuyó de 26 a 20 y su deterioro funcional aumentó a demencia de leve a moderada.
Después del tratamiento, el paciente se mantuvo estable durante aproximadamente 2 años antes de desarrollar síntomas de comportamiento en deterioro. Falleció 4 años después de recibir su última dosis de aducanumab. En la autopsia, su cerebro mostró distribución variable de amiloide, con altos niveles de amiloide en capas corticales profundas y niveles bajos de amiloide en capas superficiales.
Comparado con controles no tratados, los bajos niveles de amiloide del paciente se encontraron preferentemente en los crests girales y se asociaron con menos patología de tau en la autopsia y una atrofia longitudinal más lenta en la resonancia magnética in vivo. Las regiones con alta carga de amiloide se observaron en las profundidades sulcal y mostraron niveles similares de patología de tau que los controles no tratados en la autopsia.
Implicaciones de las findings
El curso clínico del paciente y su exposición a aducanumab eran complejos, por lo que es difícil hacer afirmaciones o sacar conclusiones sobre los beneficios terapéuticos, notó David Knopman, MD, de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, quien no participó en el estudio.
Las reducciones locales en la carga de tau en áreas donde se eliminó el amiloide, tanto en capas corticales superficiales como profundas, son un hallazgo histopatológico novedoso y apoyan la hipótesis de que la reducción del amiloide tiene beneficios posteriores, señaló Knopman.
«La conclusión fue que la eliminación completa de amiloide regionalmente parecía ser un requisito previo para afectar la acumulación de tau. Además, las pérdidas de volumen cerebral fueron menores en regiones con eliminación completa de amiloide».
Perspectivas futuras y consideraciones
Aunque el informe se basa en un solo caso y sus hallazgos deben interpretarse con cautela, proporciona evidencia directa de que el anticuerpo comprometió su objetivo previsto y produjo efectos biológicamente significativos, dijo Bart De Strooper, MD, PhD, de University College London, quien tampoco formó parte del estudio.
«Al mismo tiempo, la eliminación de placas fue incompleta y varió considerablemente entre las regiones del cerebro. Esta involucración parcial y desigual del objetivo podría ayudar a explicar por qué los beneficios cognitivos observados con esta clase de tratamiento han sido relativamente modestos hasta ahora», comentó De Strooper.
«Estos hallazgos probablemente fortalecerán los esfuerzos para mejorar la penetración y distribución de anticuerpos terapéuticos a través del cerebro», observó. «Un enfoque prometedor es equipar a los anticuerpos con un transportador de barrera hematoencefálica, que puede aumentar el transporte a regiones más profundas del cerebro y producir un efecto terapéutico más uniforme». Algunos de estos enfoques también pueden reducir el riesgo de ARIA, aunque esto necesitará ser establecido en estudios clínicos, dijo De Strooper.
La presencia de una variante p.R47H TREM2 podría alterar las relaciones entre amiloide y tau o la respuesta al tratamiento, pero los controles no tratados con la variante TREM2 no mostraron los mismos patrones que el paciente, señalaron Lee y coautores. No había PET de tau previa al tratamiento disponible para evaluar los cambios longitudinales con aducanumab.
Nota de descargo de responsabilidad: Este artículo tiene un carácter informativo y no debe ser interpretado como consejo médico. Siempre consulte a un profesional de la salud para cuestiones relacionadas con su salud o condiciones médicas.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aaic/122157
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