Un enfoque estadístico utilizado para respaldar el tratamiento dirigido a la amiloide para la enfermedad de Alzheimer puede llevar a afirmaciones exageradas sobre las relaciones entre amiloide y cognición, sugiere un análisis.
Enfoque del estudio
El estudio se centró en la agregación cuantílica, una técnica estadística que divide los datos de ensayos en cuantiles, promedia los resultados de cada cuantile y busca patrones a través de agrupaciones.
Las relaciones débiles entre amiloide y cognición en análisis a nivel individual fueron mucho más fuertes cuando se utilizó la agregación cuantílica, reportaron Sarah Ackley, PhD, de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Brown en Providence, Rhode Island, y coautores.
«En nuestras simulaciones, la agregación infló la fuerza de la aparente asociación 29 veces», escribieron en una carta de investigación en JAMA Neurology.
Análisis reciente
La agregación cuantílica se utilizó recientemente en un análisis secundario que evaluó los niveles de amiloide post-tratamiento y los resultados clínicos en personas que recibieron un placebo o donanemab (Kisunla) para el Alzheimer sintomático temprano en TRAILBLAZER-ALZ 2. El análisis patrocinado por Eli Lilly informó que niveles más bajos de amiloide post-tratamiento se correlacionaron con una progresión clínica más lenta.
Al ocultar la variabilidad en la cognición, la agregación cuantílica puede producir «resultados engañosos que exageran las relaciones entre amiloide y cognición», señaló Ackley.
Importancia de la aleatorización
La técnica combina participantes que recibieron donanemab con aquellos que recibieron un placebo, le dijo a MedPage Today. «Cuando hacemos ensayos controlados aleatorizados, la aleatorización es el ingrediente esencial para la interpretación causal. Si ignoramos esta pieza crítica de información, no podemos concluir que la reducción de amiloide es responsable del beneficio cognitivo», dijo Ackley.
«En los ensayos de medicamentos dirigidos a la amiloide para la enfermedad de Alzheimer, los beneficios cognitivos han sido modestos durante el seguimiento corto, lo que plantea la pregunta de si los beneficios pueden aumentar con un seguimiento más prolongado», observó.
Evaluación del estudio
En su estudio, Ackley y coautores evaluaron la agregación cuantílica utilizando tanto datos simulados como información de ensayos públicamente disponible. Siguieron los mismos pasos utilizados en trabajos recientes y compararon los resultados con análisis a nivel individual.
Los datos simulados del ensayo incluyeron 1,600 participantes con condiciones que reflejan hallazgos recientes. La información públicamente disponible provino del estudio A4, un ensayo de fase III que no mostró beneficio cognitivo con solanezumab.
Los análisis a nivel individual en los datos simulados del ensayo mostraron una asociación débil entre los niveles de amiloide post-tratamiento y el cambio cognitivo (R2 = 0.03, 95% CI 0.02-0.05), reportaron Ackley y colegas. Bajo la agregación cuantílica, la asociación aumentó sustancialmente (R2 = 0.87, 95% CI 0.63-0.97).
Los análisis a nivel individual en el estudio A4 también mostraron una asociación débil entre amiloide post-tratamiento y cambio cognitivo (R2 = 0.04, 95% CI 0.00-0.07). La agregación cuantílica, por otro lado, produjo una asociación casi perfecta (R2 = 0.99, 95% CI 0.99-1.00), afirmaron los investigadores.
Declaraciones finales del estudio
Los hallazgos no afectan los resultados de los ensayos que llevaron a la aprobación de donanemab por parte de la FDA. «Donanemab ha demostrado un beneficio clínico significativo», dijo Mark Mintun, MD, Vicepresidente del Grupo de Eli Lilly.
«En TRAILBLAZER-ALZ 2, el ensayo de registro primario, los pacientes mostraron una desaceleración estadísticamente significativa en la declinación en ambas escalas, iADRS y CDR-SB. Esos resultados son independientes de cualquier análisis secundario o debate metodológico», dijo a MedPage Today.
«El enfoque de agregación cuantílica se utilizó como herramienta exploratoria para examinar si el grado de eliminación de placas amiloides se correlacionaba con el grado de beneficio clínico, agrupando a los participantes por niveles de amiloide post-tratamiento para visualizar una relación de dosis-respuesta en todo el rango de resultados», observó Mintun. «Estamos de acuerdo en que la agregación cuantílica no debe interpretarse de forma aislada y que múltiples tipos de análisis son útiles.»
Una limitación del estudio es que demostró las deficiencias de la agregación cuantílica sin explorar alternativas, reconocieron Ackley y colegas.
«Existen enfoques establecidos para evaluar mecanismos y surrogate en ensayos: mediación causal, técnicas de variable instrumental y análisis dentro del brazo serían apropiados en este contexto», escribieron. «Estos métodos preservan explícitamente la aleatorización, retienen la variabilidad informativa a nivel de paciente y permiten una interpretación causal.»
Disclaimer: La información contenida en este artículo es únicamente para fines informativos y educativos. No debe ser considerada como un consejo médico profesional. Siempre consulte a un médico o a otro proveedor de salud calificado para cualquier pregunta sobre una condición médica o tratamiento.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/121382
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