El inhibidor oral de RAS, daraxonrasib (Rasonque), ha mostrado eficacia en pacientes previamente tratados con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) mutante en RAS metastásico en un estudio de fase I/II.
Entre 136 pacientes tratados con daraxonrasib, el porcentaje que tuvo una respuesta objetiva fue del 31% con una dosis de 120 mg o menos, 34% con dosis de 160 a 220 mg, y 37% con una dosis de 300 mg, según informes de Kathryn C. Arbour, MD, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York y sus colegas en el New England Journal of Medicine.
Se reportaron eventos adversos (AEs) de grado 3 o superiores en el 54% de los pacientes, con neumonía (10%), diarrea (9%), erupción cutánea (8%) y anemia (5%) ocurriendo en al menos el 5% de los pacientes. Se produjeron cuatro eventos adversos de grado 5.
Las mutaciones en la familia de genes RAS son uno de los impulsores oncogénicos más comunes del CPNM, ocurriendo en aproximadamente el 30% de los pacientes, siendo la mayoría de los tumores que albergan mutaciones RAS para los cuales no hay terapias específicas aprobadas.
Daraxonrasib recibió recientemente la aprobación de la FDA para adenocarcinoma ductal pancreático metastásico, la forma más común de cáncer de páncreas, basado en el ensayo RASolute 302, que demostró que el tratamiento de segunda línea con el inhibidor de RAS duplicó la supervivencia global media (SG) en comparación con la elección de quimioterapia del investigador en pacientes con mutaciones RAS G12 (13.2 vs 6.7 meses, P<0.001).
En este estudio, el fármaco demostró una actividad antitumoral prometedora en un subgrupo de pacientes que no habían recibido docetaxel y que habían recibido anteriormente quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-(L)1 en primera o segunda línea.
“Docetaxel es nuestra quimioterapia estándar de segunda línea que se utiliza en cáncer de pulmón no microcítico tras el tratamiento con quimioterapia de doblete con platino e inmunoterapia”, comentó Arbour. “En ensayos clínicos aleatorizados anteriores de docetaxel, esperaríamos que la supervivencia global sea de aproximadamente 9 a 11 meses según una variedad de ensayos clínicos que incluyen todos los pacientes con CPNM, no solo pacientes con cáncer de pulmón que albergan mutaciones KRAS.”
En términos de otras medidas de eficacia, el beneficio del docetaxel de segunda línea también es modesto, con una respuesta objetiva observada en el 9% al 14% de los pacientes, y una supervivencia libre de progresión (SLP) media de 3 a 4.5 meses.
Arbour y su equipo, reconociendo que las comparaciones entre ensayos son “imprecisas”, evaluaron a 38 pacientes con cualquier mutación RAS que fueron tratados a dosis de 160 a 220 mg (el rango seleccionado para el estudio de fase III RASolve 301) y que habían recibido previamente quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, pero no docetaxel.
Encontraron que después de un seguimiento medio de 18.3 meses, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 42%, con una SLP media de 8.3 meses, y una SG media de 16 meses, “lo cual es una señal muy alentadora”, dijo Arbour. “En última instancia, el ensayo clínico de fase III que actualmente está en curso proporcionará una comparación más directa y resultados confirmatorios.”
En el rango de dosis de 160 a 220 mg, el 51% de los pacientes experimentó un AE de grado 3 o superior, con el 71% requiriendo modificaciones de dosis y el 10% interrumpiendo el tratamiento.
Estos AEs se gestionaron con intervenciones clínicas rutinarias que incluyeron terapia con glucocorticoides tópicos, antibióticos, protección solar y terapia antidiarreica.
Arbour y sus colegas señalaron que se seleccionó una dosis más alta de 300 mg para los ensayos de fase III en cáncer de páncreas, lo que refleja las diferencias en los perfiles de efectos secundarios observados en pacientes con CPNM y cáncer de páncreas y “subraya la necesidad de un ajuste de dosis específico para la enfermedad de daraxonrasib.”
“En pacientes con CPNM tratados con daraxonrasib, se seleccionó 200 mg una vez al día para equilibrar la eficacia y la seguridad”, dijo Arbour. “Los pacientes tratados con esta dosis necesitaron menos modificaciones de dosis y tuvieron tasas más bajas de náuseas y diarrea. Esta diferencia en la tolerabilidad puede reflejar factores específicos de la enfermedad y del paciente, particularmente para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.”
Este estudio multicéntrico de fase I/II, de escalado y expansión de dosis, inscribió pacientes con CPNM mutante en RAS avanzando previamente tratados que recibieron daraxonrasib una vez al día, con 26 pacientes recibiendo una dosis de 120 mg o menos, 59 recibiendo una dosis de 160 a 220 mg, y 51 recibiendo una dosis de 300 mg.
La edad media fue de 66 años, el 38% eran hombres, el 75% eran blancos, y el 79% tenían una puntuación de estado funcional del Grupo Cooperativo Oriental de Oncología de 1. La mayoría de las mutaciones RAS más comunes fueron RAS G12V (37%) y RAS G12D (30%).
Los pacientes habían recibido una mediana de dos líneas previas de tratamiento por enfermedad metastásica, con el 99% recibiendo quimioterapia basada en platino y el 99% recibiendo terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 previamente.
Los autores reconocieron que estos resultados deben interpretarse con cautela considerando que fue un ensayo de fase I/II. Además, el pequeño tamaño de muestra dentro de categorías individuales de mutaciones RAS y subgrupos de co-mutación “limita la precisión de los análisis de eficacia y prohíbe conclusiones firmes.”
Nota de descargo de responsabilidad: los tratamientos y ensayos mencionados en este documento deben ser considerados bajo la guía de un profesional médico y pueden no estar disponibles para todos los pacientes.
Fuente: https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/122876
Join the doctors who get the most relevant medical news, curated by specialty, every week — no spam, unsubscribe anytime.
