Bienvenidos a Impact Factor, su dosis semanal de comentarios sobre un nuevo estudio médico. Soy el Dr. F. Perry Wilson, de la Facultad de Medicina de Yale, en New Haven, Estados Unidos.
Un nuevo estudio sugiere que los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), como semaglutida (Ozempic), podrían reducir el riesgo de muerte tras un diagnóstico de cáncer de mama en un 91%.
Miren, todos saben que detesto el cáncer de mama. Después de todo, mi esposa es cirujana especializada en cáncer de mama. He sido bastante partidario del GLP-1 desde el principio. Quiero creer en esta cifra francamente increíble. Pero me temo que este es uno de esos titulares emocionantes que básicamente se desmoronan una vez que empiezas a leer el artículo en sí.
Análisis del estudio
Estamos analizando este nuevo estudio publicado en JAMA Network Open, que examina una enorme cohorte de 841.831 mujeres con cáncer de mama en 68 organizaciones de salud de EE. UU. Antes de profundizar en los datos, veamos la plausibilidad biológica de esto.
El cáncer de mama es un tipo de cáncer asociado a la obesidad. Esto no quiere decir que haya que tener sobrepeso para padecer cáncer de mama, pero un IMC más alto es un claro factor de riesgo. Y hay una razón para ello. La grasa produce estrógeno, lo que puede favorecer ciertos tipos de cáncer de mama, y las complicaciones metabólicas de la obesidad pueden reducir la vigilancia inmunológica que elimina las células precancerosas antes de que se conviertan en un problema.
Los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, al reducir el peso corporal y la grasa corporal, ciertamente parecen poder influir en este sistema y, por lo tanto, reducir el riesgo de recurrencia tras un diagnóstico de cáncer de mama. Independientemente de la recurrencia, existen sin duda mecanismos por los que los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón podrían mejorar la supervivencia general; por ejemplo, al reducir las tasas de enfermedades cardiovasculares o de enfermedad renal crónica.
Limitaciones del estudio y análisis de datos
Los investigadores querían cuantificar cuánto beneficio se podría esperar de estos fármacos. Aquí entra en juego la base de datos TriNetX. Se trata de una base de datos administrativa de pacientes de centros de salud de todo Estados Unidos. Su principal fortaleza es la gran cantidad de personas que contiene: 841.000 mujeres con cáncer de mama, por ejemplo. ¿Las principales debilidades? Bueno, son datos administrativos, lo que significa que se depende principalmente de códigos de facturación para tratar de determinar las comorbilidades y las intervenciones. Además, no proporciona datos a nivel individual; hay que realizar los análisis en su plataforma patentada, que agrega los datos por ti.
Supongo que esto es comprensible, pero debo decirte, como investigador que trabaja con datos de registros médicos electrónicos, que si no pudiera profundizar hasta el nivel del paciente, no estaría muy seguro de lo que realmente está sucediendo.
La estructura del análisis funciona así. Identificar a las pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer de mama en estadio I-III, marcar al grupo al que se le administró un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, emparejarlas con personas similares que no recibieron un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón y seguir a esos pares a lo largo del tiempo hasta que se produzca una recurrencia del cáncer o la muerte.
Es más fácil decirlo que hacerlo. Quizás ya sospeches que las personas que reciben los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son bastante diferentes de las que no, y que esas diferencias pueden influir en su riesgo de recurrencia del cáncer de mama o de mortalidad de manera completamente independiente del medicamento que reciben. Entonces, ¿cómo se comparan manzanas con naranjas?
Resultados sorprendentes pero cuestionables
Los autores utilizan puntuaciones de propensión. Básicamente, se crea un modelo multivariable que predice si alguien va a recibir un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón o no. Luego se procesan todos los pacientes a través del modelo, lo que genera una probabilidad individual. Por cada persona que realmente recibió un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, se empareja con alguien con la puntuación de probabilidad más cercana que no recibió un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, y de esa manera, se intenta comparar manzanas con manzanas.
Una vez emparejados, los autores analizan un par de resultados, y estos son bastante impactantes. Aquí solo estamos comparando a los usuarios de fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón con los no usuarios. Una reducción de 65 % en la mortalidad por todas las causas y una reducción de 55 % en la recurrencia del cáncer.
Los autores también compararon a los usuarios de fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón con diabetes con personas con diabetes que recibían metformina o insulina. Los usuarios de fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón tenían un riesgo asombrosamente 91 % menor de mortalidad por todas las causas y un riesgo 67 % menor de recurrencia.
Los únicos efectos ligeramente menos asombrosos se observaron cuando se comparó a los usuarios de fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón con los usuarios de inhibidores de SGLT2 —medicamentos más nuevos para la diabetes con efectos cardioprotectores bastante profundos—. En este caso, no hubo diferencias en la sobrevida por todas las causas ni en la sobrevida sin recurrencia.
Creo que la mejor manera de analizar datos como estos es considerar qué posibilidades podrían ser ciertas. Una: los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón mejoran de manera real y drástica la sobrevida tras el cáncer de mama. Se ha demostrado que algunos cánceres de mama expresan el receptor del péptido 1 similar al glucagón, por lo que tal vez se trate de una terapia modificadora de la enfermedad en este caso. O bien, la pérdida de peso asociada al receptor del péptido 1 similar al glucagón reduce la producción de estrógenos. Pero eso no explicaría por qué observamos un beneficio similar con los inhibidores de SGLT2. Y, por supuesto, las personas con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos suelen recibir medicamentos bloqueadores de estrógenos como el tamoxifeno, así que no estoy seguro de si la contribución marginal de un poco menos de estrógeno procedente de la grasa marca una diferencia biológica en este caso.
Opción 2: No estamos observando una modificación en el riesgo de cáncer de mama, sino que estamos viendo beneficios derivados de la reducción del riesgo de otras enfermedades. La mayoría de las mujeres con cáncer de mama no mueren de cáncer de mama, mueren de enfermedades cardíacas y está claro que tanto los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón como los inhibidores de SGLT-2 reducen ese riesgo. Por supuesto, eso no explica el menor riesgo de recurrencia del cáncer de mama con estos medicamentos.
Lo que nos deja con la opción 3, que es lo que creo que realmente está pasando aquí. Es nuestro viejo enemigo: los datos observacionales deficientes.
Confusiones y datos faltantes
Por un lado, este estudio adolece claramente de un sesgo de tiempo inmortal. Las personas que recibieron fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón en cualquier momento después de su diagnóstico de cáncer de mama fueron clasificadas en el grupo de fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón. Esto es un problema, porque cuanto más tiempo sobrevives, más oportunidades tienes de que te receten un fármaco agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón. Para ser justos, los autores abordan esto en un análisis secundario, pero los resultados de ese análisis no son tan impresionantes como los del análisis principal que se presenta en el artículo.
Sin embargo, ese no es el mayor problema.
Todos sabemos que aquí hay factores de confusión. Las personas que reciben fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son diferentes de las que no lo reciben. Se trata de medicamentos caros y relativamente nuevos en el mercado, al menos para el tratamiento de la obesidad.
Se supone que el emparejamiento por puntuación de propensión resuelve eso, pero la calidad del emparejamiento depende de la calidad de los datos subyacentes y, francamente, no confío en absoluto en la calidad de estos datos.
Por ejemplo, veamos los tratamientos que recibieron estas mujeres para el cáncer de mama en estadio I-III: ¿4 % de mastectomía? ¿2 % de mastectomía parcial? ¿3 % de radioterapia? ¿22 % de quimioterapia? Estas son claramente subestimaciones radicales. No es posible que menos del 10 % de una muestra amplia de mujeres se someta a cirugía por cáncer de mama. Eso simplemente no es plausible. Sugiere que este conjunto de datos tiene muchos datos faltantes.
Otro ejemplo: según la tabla 1, 14 % de las mujeres tenían cánceres positivos a receptores de estrógeno (ER+), y 3,5 % negativos. No soy matemático, pero no creo que esas cifras cuadren a menos que haya algún tercer tipo de estado del receptor receptores de estrógeno que afecte en secreto a 80 % de las mujeres con cáncer de mama.
No se pueden hacer comparaciones válidas con tantos datos faltantes. Si se analiza la recurrencia del cáncer de mama, es una muy buena idea comparar el tipo de cirugía a la que la mujer se sometió inicialmente o su estado de receptores de estrógeno. Pero según esto, 90 % de las mujeres no se sometió a ninguna cirugía, y 80 % no tenía cáncer ni estado de receptor de estrógeno (ni positivo ni negativo), así que no se puede comparar en base a eso. Lo que significa que las comparaciones son erróneas.
Lo cual significa que este estudio no ha resuelto el problema de confusión subyacente, que es que las mujeres con acceso a los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón están menos enfermas que las que no lo tienen. De ahí la mejora dramática en la supervivencia en comparación con las mujeres que toman metformina o insulina para la diabetes. De ahí los efectos similares de los inhibidores de SGLT2, a pesar de un mecanismo de acción completamente diferente. Es otro medicamento nuevo y caro, que identifica a las mujeres con mejor acceso a la atención médica.
Esto no quiere decir que los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón no vayan a tener ningún efecto sobre el cáncer de mama u otros tipos de cáncer. De hecho, otros estudios lo han sugerido. Pero este estudio es un buen recordatorio de que los resultados extremos requieren cantidades extremas de evidencia, y este artículo no alcanza ese umbral para mí.
Descargo de responsabilidad
Este contenido es solo para fines informativos y no debe ser considerado consejo médico. Siempre consulte a un profesional de la salud para obtener orientación sobre su situación médica específica.
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