Datos de seguridad sobre el nuevo medicamento para el cáncer de páncreas disponible por acceso anticipado

El medicamento en investigación daraxonrasib, ahora disponible a través de un programa de acceso anticipado, demostró una eficacia prometedora en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) previamente tratados y se asoció con eventos adversos de alto grado en aproximadamente un tercio de los pacientes, según datos de la fase I/II.

En pacientes con ADP que presentaban una mutación RAS G12 y que recibieron la dosis de 300 mg que se está evaluando en estudios de fase III, el 35% respondió al tratamiento de segunda línea, mientras que la tasa de control de la enfermedad alcanzó el 92%, reportaron investigadores liderados por Brian Wolpin, MD, MPH, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston.

Las respuestas duraron una mediana de 8.2 meses, mientras que la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) con el inhibidor RAS(ON) fue de 8.5 meses y la supervivencia global (SG) fue de 13.1 meses.

Entre la población más amplia de pacientes que recibieron daraxonrasib a una dosis de 300 mg o menos, se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART) de cualquier grado en casi todos los pacientes — siendo los más comunes erupciones, diarrea y náuseas — mientras que se informaron eventos de grado ≥3 en el 30%, según los hallazgos publicados en el New England Journal of Medicineabre en una nueva pestaña o ventana.

El entusiasmo en torno a daraxonrasib se ha intensificado recientemente, particularmente después de que Revolution Medicines anunciara una mejora «sin precedentes» en la SGabre en una nueva pestaña o ventana en el ensayo de fase III RASolute 302abre en una nueva pestaña o ventana. El viernes, la FDA anunció que permitía al fabricante de daraxonrasib iniciar un programa de acceso expandidoabre en una nueva pestaña o ventana en colaboración con prescriptores autorizados.

Los resultados de eficacia del actual estudio de fase I/II se compararon favorablemente con las opciones de quimioterapia actuales para pacientes con ADP metastásico previamente tratado (tasas de respuesta de menos del 10%, SLP mediana de 2 a 3 meses, y SG mediana de 5 a 7 meses).

Junto con un perfil de seguridad que involucra principalmente eventos adversos de bajo grado, los resultados de eficacia del estudio respaldan el estudio en fase III en curso, señalaron Wolpin y colegas.

En un editorial «La Ciencia Detrás del Estudio»abre en una nueva pestaña o ventana, Channing Der, PhD, y Jen Jen Yeh, MD, ambos del Lineberger Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, sugirieron que la interrupción del tratamiento por progresión de la enfermedad en más de la mitad de los pacientes en el estudio «destaca la necesidad de entender los mecanismos primarios y adaptativos de resistencia.»

«Identificar biomarcadores predictivos de respuesta y diseñar racionalmente estrategias de combinación para superar los mecanismos de resistencia a daraxonrasib será esencial para mejorar las respuestas sin precedentes a este inhibidor de moléculas pequeñas en el adenocarcinoma ductal pancreático,» escribieron.

Dos pequeños estudios sobre daraxonrasib, reportados en la reciente reunión de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, mostraron tasas de respuesta de aproximadamente 50-60% para pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente no tratado que recibieron el inhibidor RAS como agente único o en combinación con quimioterapia.

Al explicar la justificación detrás de este estudio, Wolpin y colegas señalaron que, considerando el modesto beneficio logrado con las terapias actuales, el hecho de que las mutaciones activadoras RAS ocurren en más del 90% de los tumores de ADP «destaca una oportunidad para que las terapias dirigidas contra RAS expandan las opciones de tratamiento para pacientes con ADP y mejoren los resultados para los pacientes.»

Los autores incluyeron a 168 pacientes con ADP mutado en RAS que recibieron al menos una dosis de daraxonrasib como terapia de segunda línea (o posterior). Estos pacientes recibieron de 10 a 400 mg de daraxonrasib por vía oral una vez al día, con 83 recibiendo la dosis de 300 mg de fase III. El tratamiento se interrumpió en 150 de 168 pacientes, principalmente debido a progresión de la enfermedad (55%).

Entre todos los pacientes en todos los niveles de dosis, la edad mediana fue de 65 años, y el 45% eran mujeres. La puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fue de 1 en el 68%. Todos los pacientes tenían enfermedad en etapa IV al momento de la entrada al estudio, con metástasis hepáticas y pulmonares en el 67% y 46%, respectivamente.

De los pacientes en el ensayo, el 89% tenía mutaciones G12 de RAS, incluyendo KRAS G12D (39%), KRAS G12V (31%), KRAS G12R (17%), y otras mutaciones G12 de RAS (2%). Entre los 19 pacientes con mutaciones no G12 de RAS, 14 tenían KRAS Q61H, dos tenían KRAS Q61R, dos tenían KRAS Q61K, y uno tenía mutaciones KRAS G13D.

La mediana de número de terapias sistémicas previas entre todos los pacientes fue de dos. Se había administrado una línea de terapia previa al 42% de los pacientes, y el resto recibió dos o más líneas para enfermedad metastásica.

Entre los pacientes tratados de segunda línea con mutaciones RAS G12, G13, o Q61 a una dosis de 300 mg, el 29% respondió y la tasa de control de la enfermedad alcanzó el 95%. La duración mediana de la respuesta (DMR) fue de 8.2 meses, mientras que los valores mediana de SLP y SG alcanzaron 8.1 meses y 15.6 meses, respectivamente.

En pacientes con cualquier mutación RAS tratados en el tercer o posterior línea, el 20% tuvo una respuesta, la tasa de control de la enfermedad alcanzó el 84%, y la DMR mediana fue de 3.3 meses.

Se informaron eventos adversos que los investigadores consideraron relacionados con el tratamiento con daraxonrasib en el 96% de los pacientes — la mayoría de estos eventos fueron de grado 1 o 2. Los EART más comunes de cualquier grado fueron erupciones (88%), diarrea (46%), náuseas (42%), estomatitis o mucositis (40%), vómitos (31%), y fatiga (20%).

Se produjeron interrupciones de dosis por EART en el 37%, con reducciones de dosis en el 21% y discontinuación por EART en menos del 1% (un paciente).

Eventos adversos graves relacionados ocurrieron en el 6%, siendo la diarrea (2%) el más frecuente. No se observaron eventos de grado 5.

Disclaimer: La información proporcionada aquí es solo para fines informativos y no debe considerarse como consejo médico. Siempre consulte a un médico o a otro proveedor de salud calificado con cualquier pregunta que pueda tener respecto a una condición médica.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/121148