Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) se utilizan ampliamente para promover la pérdida de peso. Independientemente de sus efectos sobre el peso corporal, estos fármacos también aportan beneficios metabólicos y reducen los riesgos cardiovasculares y renales.
Sin embargo, las respuestas a los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón varían sustancialmente entre las personas, tanto en los resultados de pérdida de peso como en la aparición de efectos adversos. Comprender los factores que subyacen a esta variabilidad puede ayudar a los médicos a un mejor manejo de las expectativas de los pacientes, reducir los efectos adversos y tomar decisiones terapéuticas informadas.
Factores demográficos
- Sexo: las mujeres tienden a responder mejor, especialmente aquellas con un peso corporal basal más bajo.
- Origen étnico: las personas de ascendencia europea tienden a mostrar una mayor eficacia.
- Edad: la eficacia disminuye ligeramente con la edad. Las personas mayores tienen un mayor riesgo de deshidratación, sarcopenia, desnutrición, estreñimiento grave, gastroparesia significativa u obstrucción intestinal recurrente. La evidencia del mundo real indica que la interrupción del tratamiento debido a la intolerancia es más frecuente en los adultos mayores. Es esencial realizar un seguimiento regular de la deshidratación y la pérdida de peso excesiva, junto con una ingesta adecuada de proteínas y ejercicio de resistencia para ayudar a reducir el riesgo de sarcopenia. El ajuste gradual de la dosis es particularmente importante para esta población.
- Índice de masa corporal inicial: los valores más altos de índice de masa corporal se asociaron con una mayor pérdida de peso relativa.
Factores clínicos
- Diabetes de tipo 2: la pérdida de peso media suele ser menor en las personas con diabetes de tipo 2 en comparación con aquellas sin la patología. Sin embargo, el aumento de las dosis de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón se asocia con mayores mejoras en el control glucémico en pacientes con niveles más elevados de A1c. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con insulina o secretagogos, se recomienda reducir la dosis para disminuir el riesgo de hipoglucemia.
- Intolerancia gastrointestinal: para minimizar la intolerancia gastrointestinal, se recomienda un ajuste gradual o flexible de la dosis en los pacientes que inician el tratamiento con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
- Nefropatía crónica: se ha demostrado que semaglutida proporciona beneficios cardiovasculares y renales; exenatida y lixisenatida, opciones para personas con diabetes, tienen un uso limitado en este contexto.
- Duración y dosis: Estos factores están estrechamente relacionados con la respuesta al tratamiento. Las dosis más altas dan lugar a mayores reducciones de la A1c y del peso corporal, pero se asocian con una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales. Las dosis más altas y la mayor duración del tratamiento se asocian con un riesgo 1,5 veces mayor de padecer enfermedades de las vías biliares y de la vesícula biliar en comparación con el placebo.
Factores genéticos
En un estudio reciente se identificó una variante con mutación de un aminoácido en el receptor del péptido 1 similar al glucagón, la diana terapéutica de semaglutida y tirzepatida, que se asoció con un índice de masa corporal más bajo. Las variantes con mutación de un aminoácido pueden alterar la estructura y la función de las proteínas y pueden ser patógenas o benignas. Además, las variantes en los receptores del péptido 1 similar al glucagón y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa se asociaron con náuseas y vómitos relacionados con estos fármacos. Estos hallazgos respaldan la plausibilidad biológica de que tales variantes influyan en la respuesta al tratamiento.
Las variantes genéticas que alteran la función de los receptores terapéuticos pueden influir en la respuesta a los medicamentos, lo que ayuda a explicar la variabilidad interindividual observada con los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, tanto en lo que respecta a la pérdida de peso como a la aparición de efectos adversos. También es posible que ambos aspectos estén relacionados: los pacientes que experimentan más náuseas pueden perder más peso, tal y como se ha planteado anteriormente.
Implicaciones
Los datos actuales indican que, aunque las dosis más altas proporcionan una mayor eficacia metabólica y cardiovascular, es esencial un tratamiento individualizado con un ajuste cuidadoso de la dosis para mejorar la adherencia al tratamiento y minimizar las interrupciones relacionadas con los efectos adversos. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos oscilan entre 4 % y 8 % en los ensayos clínicos; en los estudios observacionales, pueden alcanzar 26 % en algunos contextos.
Se ha determinado que una dosis semanal de 10 mg de tirzepatida ofrece el mejor equilibrio entre eficacia y seguridad. En el caso de otros agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, la selección de la dosis debe tener en cuenta los objetivos terapéuticos individuales, la tolerabilidad gastrointestinal y las características del paciente, incluido el uso concomitante de metformina, que se asocia a una mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.
La identificación de predictores sólidos de la respuesta al tratamiento, incluidos los factores genéticos, podría permitir estimar la trayectoria probable del tratamiento de un paciente desde el principio, impulsando así la medicina de precisión mediante la implementación clínica de modelos de predicción combinados fenotípicos y genotípicos.
Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.
Disclaimer: Este artículo es solo para fines informativos y no debe considerarse un consejo médico. Consulte a un profesional de la salud para obtener un diagnóstico y tratamiento adecuados.
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