El auge de los inhibidores de pan-RAS en el cáncer de páncreas

Hola, soy el Dr. Emil Lou, oncólogo médico especializado en cánceres gastrointestinales en el Masonic Cancer Center de la Universidad de Minnesota, en Minneapolis, Estados Unidos. En esta ocasión analizaré los resultados que se presentaron en el pasado Congreso Anual de la American Association for Cancer Research (AACR) de 2026.

Estos resultados tienen enormes implicaciones para el tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas y suponen avances muy esperados, fruto de décadas de trabajo, sobre cómo tratamos a los pacientes con cáncer de páncreas en la era de la oncología de precisión. Todo esto se centra en cómo inhibimos el KRAS. Se ha tardado casi medio siglo en llegar hasta aquí, desde el descubrimiento del RAS en los años setenta, y la etiqueta del KRAS como «el gran objetivo indrugable» ya no existe. Esto ha pasado realmente a primer plano en los últimos años gracias a la ayuda de bioquímicos y químicos médicos que han estudiado la bioquímica de KRAS y la han llevado a la clínica a lo grande en los últimos años, y no hay plataforma más importante que el congreso de este año.

Profundicemos y comprendamos un poco más los antecedentes y el panorama, y cómo esto va a cambiar la forma en que tratamos a los pacientes con cáncer de páncreas metastásico y más allá en 2026 y en los años venideros.

Conociendo el KRAS

Lo que sabemos sobre el KRAS es que está presente en muchos tipos de cáncer. Se observa en aproximadamente 20 % de todos los cánceres, y en ningún lugar es más frecuente que en los adenocarcinomas de páncreas, donde se pueden observar mutaciones de KRAS en hasta 90 % a 95 % de los cánceres de páncreas. Por el contrario, las mutaciones de KRAS se encuentran en un número significativo de cánceres colorrectales metastásicos, alrededor de 40 % a 50 %, y en otros porcentajes en todo el espectro de otros tumores sólidos.

Ha sido un enigma, ya que se ha asociado con un peor pronóstico y con formas de cáncer difíciles de tratar, pero llevamos mucho tiempo esperando poder comprender la biología molecular de KRAS. Es importante entender que existen muchas variantes de alteraciones de KRAS: más de una docena. Hoy no vamos a entrar en detalles sobre los bolsillos, la estequiometría y la bioquímica del gen, pero basta con decir que ha sido muy difícil actuar sobre el KRAS de forma global porque cada bolsillo es bioquímicamente diferente.

Desarrollo de inhibidores

En los últimos años, se han probado inhibidores inicialmente en la variante denominada G12C, que consiste en un único residuo en el codón 12 que ha sido alterado y es más frecuente en el cáncer de pulmón no microcítico. Algunos de los ensayos clínicos también evaluaron a pacientes que presentaban esa variante y recibieron el inhibidor en ensayos destinados a pacientes con cáncer de páncreas y colorrectal que compartían esa variante. Se obtuvieron buenos resultados y tasas de respuesta variables.

Esto condujo a innovaciones y al estudio de cómo podemos examinar y alterar el estado del fármaco para el KRAS cuando está constantemente activado. Siempre lo imagino como una máquina de pinball o un coche fuera de control, sea cual sea la analogía o metáfora que se quiera usar. El KRAS está siempre en estado activo, y eso es lo que da lugar a la señalización en la célula que permite a las células, sin regulación, dividirse continuamente en las etapas posteriores, y eso es lo que conduce a la multiplicación de las células cancerosas en los tumores.

Hasta ahora, los inhibidores se han diseñado durante la última década para variantes selectivas. Mencioné el G12C. Este es más frecuente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y no es muy común en los carcinomas colorrectales y pancreáticos. Lo que ha evolucionado en los últimos años son los inhibidores pan-RAS, y estos atrapan al KRAS en estado activo.

Es como decir que, con los inhibidores selectivos, se intenta controlar un coche, pero solo después de haberlo frenado o detenido y, a continuación, agarrar el volante. En el caso de los inhibidores pan-RAS, están diseñados específicamente para afectar a las alteraciones de KRAS en todo el espectro, independientemente de cuál sea la alteración. Es como intentar tomar el control del volante —y hacerlo con más éxito, debo añadir— mientras el coche sigue en movimiento, y eso no es tarea fácil. Ser capaz de controlar eso, mantenerlo en estado activo y prevenir cualquier señalización posterior podría suponer un cambio revolucionario.

Nuevas terapias prometedoras

Ahí es donde se presentaron en el congreso muchos fármacos cuyos nombres serán difíciles de pronunciar. Se presentaron análisis de algunos fármacos orales, y esto viene a raíz de un artículo publicado en The New England Journal of Medicine.

En el mes previo al congreso, en marzo de 2026, en The New England Journal of Medicine, el Dr. Wungki Park, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, y sus colegas publicaron un estudio que consistía en un ensayo global de fase 1 del degradador de proteínas setidegrasib.

Se trata de un medicamento intravenoso que se administra una vez a la semana, y con él trataron a pacientes en el contexto de tercera línea con adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico en estadio IV. Trataron a 21 pacientes y observaron una tasa de respuesta global de 24 %, lo cual es bastante notable en el contexto de tercera línea, cuando los pacientes son refractarios a las quimioterapias estándar como FOLFIRINOX o gemcitabina con nab-paclitaxel, cada una de las cuales tiene una tasa de respuesta aproximada de solo 30 % en el contexto metastásico en fases más tempranas del tratamiento tras el diagnóstico. Es relativamente notable, con una mediana de sobrevida global de 10,3 meses.

Esto fue interesante porque se trataba de una versión muy esperada de los inhibidores de KRAS destinada a degradar la proteína. No se limita a bloquear la proteína, sino que va un paso más allá. Básicamente, incinera o marca la destrucción de la proteína e impide su reciclaje. Mostró un perfil de seguridad bastante bueno. Se avecinan más estudios al respecto y, dado que se trataba de un estudio de fase 1, prevemos que se están preparando estudios más amplios de fase 2 y, probablemente, de fase 3. Esperamos ver esos resultados en los próximos años.

Hubo noticias de última hora sobre otro inhibidor de KRAS llamado zoldonrasib, también designado como RMC-9805. Esta versión es un inhibidor oral selectivo de RAS(ON) de triple complejo para KRAS G12D. Como decía hace unos momentos, atrapar a RAS en su propio estado es básicamente como secuestrar el volante mientras el coche sigue en movimiento, pero impide la señalización posterior que es el presagio de la división celular descontrolada en cánceres como el de páncreas.

En este caso y en este ensayo, se evaluó a pacientes muy pretratados cuyos tumores albergaban KRAS G12D, y en este caso había pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas y cáncer de pulmón no microcítico. En este caso, con el inhibidor oral en la población muy pretratada, se observó una tasa de respuesta de alrededor de 37 % en pacientes que habían recibido al menos dos, si no tres, líneas de tratamiento previas. La tasa de control de la enfermedad se situó entre 75 % y 80 %. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 11,1 meses en la cohorte de cáncer de pulmón no microcítico y aún no lo sabemos, ya que los datos aún están madurando, en el caso del adenocarcinoma ductal pancreático.

Estos son datos realmente importantes, tan importantes que, a principios de 2026, el zoldonrasib recibió la designación de avance terapéutico de la FDA en previsión de que se obtuvieran más datos y de que los ya existentes maduraran, especialmente en el ámbito del adenocarcinoma ductal pancreático. Esto allanará el camino para que ese fármaco esté disponible en 2026 y en adelante para ayudar a los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático refractario.

Avances en el tratamiento

En la era de la oncología de precisión, ha sido bastante habitual iniciar el estudio de terapias dirigidas en ensayos clínicos para pacientes refractarios a múltiples líneas de tratamiento. Por lo general, podrían pasar años, o incluso media década o más, para que eso pasara, en cierto sentido, de ser un estudio en segunda o tercera línea, a pasar directamente a la primera línea para pacientes con formas de cáncer metastásico en estadio IV que, de otro modo, serían incurables.

Lo que resulta notable aquí, en el congreso, es que asistimos a una presentación de inhibidores de KRAS en el contexto refractario y también para el caso del carcinoma de páncreas, con la misma clase de fármacos, en el contexto de primera línea para pacientes recién diagnosticados con una forma de carcinoma de páncreas metastásico en estadio IV.

El fármaco concreto que se utilizó fue daraxonrasib. Su designación es RMC-6236, y es un inhibidor multiselectivo pan-RAS(ON). Con esta expansión de múltiples fármacos en un periodo de tiempo relativamente corto, resulta bastante notable que nos encontremos en una era en la que vamos más allá de las variantes selectivas y en la que no solo hay que elegir en función de las variantes que son prevalentes o quizá no tan prevalentes. Estos inhibidores pan-RAS tienen un mecanismo que impide las vías moleculares posteriores, independientemente de las variantes. Se unen a su objetivo y, en el caso de los degradadores de proteínas, también degradan y destruyen el objetivo.

En este caso, se trata de un fármaco oral que se administra una vez al día. Se administró como monoterapia y, en algunos pacientes, se combinó con la quimioterapia de referencia, que consiste en gemcitabina y nab-paclitaxel, que, como sabemos, se utiliza en el tratamiento de primera línea, de segunda línea o posterior para pacientes diagnosticados con esta enfermedad.

La monoterapia en 38 pacientes mostró una tasa de respuesta global de 47 %, y diría que, en contraste con lo que cabría esperar de la quimioterapia, se sitúa en el rango de 30 % a 35 %. Eso es bastante notable. La tasa de control de la enfermedad fue del 92 %. Cuando se combinó con quimioterapia, esa tasa de respuesta global aumentó de 47 % a 58 %, es decir, un pequeño incremento, y la tasa de control de la enfermedad se mantuvo prácticamente igual, en 90 %.

La tasa de sobrevida libre de progresión a los 6 meses fue de 71 % con la monoterapia de daraxonrasib, y cuando se combinó con quimioterapia, alcanzó el 84 %, con una sobrevida global a los 6 meses cercana a 90 % para la combinación. Para una enfermedad que tiene un pronóstico general esperado desfavorable y una tasa de sobrevida a cinco años que apenas alcanza 10 %, esto es extremadamente notable.

Cuando dije anteriormente en la conversación que KRAS es el gran objetivo «imposible de tratar farmacológicamente», esto, por supuesto, significa mucho para muchos tipos de cáncer diferentes, pero en ningún cáncer puede tener más impacto que en el adenocarcinoma de páncreas, debido a la prevalencia de las alteraciones de KRAS.

Aunque siempre me resisto a utilizar la expresión tan manida de «revolucionario», diría que en el congreso asistimos a un avance muy esperado en los círculos oncológicos, especialmente en el cáncer de páncreas, y largamente anhelado por los pacientes y sus cuidadores: fármacos que pueden tolerarse relativamente bien.

En estos fármacos y en inhibidores orales similares de KRAS, los perfiles de efectos secundarios aún se están examinando, pero incluyen en gran medida diarrea, similar a lo que observamos con otras quimioterapias administradas por vía intravenosa, y también erupciones cutáneas en aproximadamente 10 % a 20 % de los pacientes. Esto puede variar. A medida que vamos comprendiendo cuáles son los efectos secundarios y los posibles eventos adversos de esta clase de fármacos, tendremos que aprender a gestionarlos y optimizar su eficiencia para equilibrar la calidad de vida con la eficacia.

Esto está demostrando una eficacia realmente prometedora para la tan esperada oncología de precisión que ha eludido el ámbito del cáncer de páncreas durante tantos años, mientras que ha avanzado en los últimos 20 años para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal —especialmente en los últimos años— y en otros.

Diría que el congreso marcó realmente un punto de inflexión con una serie de ensayos en el contexto refractario y en el de primera línea para pacientes con adenocarcinoma de páncreas. Mientras esperamos con impaciencia la maduración de más datos sobre la sobrevida global, necesitamos contar con una atención multidisciplinar, que siempre es importante, pero especialmente por parte de los colegas de dermatología y otros colegas, para ayudarnos a comprender cómo podemos gestionar y equilibrar mejor la calidad de vida y los efectos secundarios de estos fármacos con su eficacia.

Con este avance hacia la primera línea, esto realmente puede suponer un cambio revolucionario, ya que FOLFIRINOX, NALIRIFOX, gemcitabina, nab-paclitaxel —en otras palabras, toda la quimioterapia citotóxica, ninguna de las cuales incluye terapias dirigidas— nos han llevado a una era en la que podemos considerar la terapia dirigida desde la primera línea.

Hay más ensayos por venir. Inevitablemente, habrá más datos en las reuniones anuales de la AACR, la Sociedad Americana de Oncología Clínica, y más allá de este año. Esto es realmente bienvenido. Sin duda, es bien recibido por los pacientes, los cuidadores y la comunidad de defensores. Enhorabuena a todos los investigadores. El 2026 será recordado como un año crucial para la oncología de precisión en el cáncer de páncreas.

Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.

Disclaimer: La información proporcionada en este artículo es solo para fines informativos y no debe considerarse como un consejo médico. Siempre consulte a un profesional de la salud calificado para obtener asesoramiento sobre su situación médica específica.

Fuente: https://espanol.medscape.com/viewarticle/auge-inhibidores-pan-ras-c%C3%A1ncer-p%C3%A1ncreas-2026a1000fwy