Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) mejoran la salud cardiovascular más allá de la pérdida de peso

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), como semaglutida, están revolucionando el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad. Pero estos fármacos también han demostrado una sorprendente capacidad para mejorar la salud cardiovascular y no solo porque perder peso beneficie al corazón.

«Estos efectos no se habían previsto», afirmó el Dr. Michael Nauck, jefe de investigación clínica de la División de Diabetes del Hospital St. Josef de la Universidad Ruhr de Bochum, en Bochum, Alemania. «No existían estudios en animales ni siquiera estudios fisiológicos básicos que sugirieran que fueran beneficiosos para el sistema cardiovascular».

 En 2008 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos ordenó una serie de ensayos sobre resultados cardiovasculares después de que dos estudios sugirieran que reducir el nivel de azúcar en sangre podría ser peligroso para el corazón en pacientes con diabetes de tipo 2, explicó el Dr. Nauck. Los resultados de estos estudios pusieron de manifiesto los posibles beneficios cardiovasculares de los GLP-1. «Los resultados fueron realmente positivos», afirmó.

Todos los fármacos analizados demostraron ser seguros y varios mostraron reducciones significativas en los criterios de valoración compuestos de eventos cardiovasculares adversos mayores que generalmente incluían muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus isquémico no mortal, en comparación con el placebo. 

Los mayores beneficios se observaron con efpeglenatida, con reducción de 27 % en los eventos cardiovasculares adversos mayores y semaglutida con reducción de 26 %. Albiglutida, dulaglutida y liraglutida mostraron reducciones estadísticamente significativas, pero más modestas. Un metanálisis conjunto de 60.000 pacientes halló reducción relativa de 14 % en los eventos cardiovasculares adversos mayores y de 12 % en la mortalidad por todas las causas. Algunos de estos fármacos también se han asociado con mejoras en la enfermedad arterial periférica y en los síntomas de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

El Dr. Daniel Drucker, endocrinólogo de la Universidad de Toronto, en Canadá, afirmó que los datos «impresionantes» de estos ensayos clínicos de fase 3 han propiciado amplia aceptación de los beneficios cardiovasculares de los GLP-1, en particular de semaglutida. «Todas las presentaciones de semaglutida, ya sean orales o inyectables, cuentan ahora con una etiqueta de la FDA de Estados Unidos que indica que pueden ser útiles para prevenir enfermedades cardiacas», declaró.

¿Algo más que simple modulación de factores de riesgo?

Lo que aún no está claro es cómo, exactamente, los GLP-1 brindan esos beneficios cardiovasculares. La Dra. Olivia Gilbert, cardióloga de la Universidad Wake Forest, en Winston-Salem, Estados Unidos, cree que las mejoras en los factores de riesgo cardiovascular tienen el mayor impacto.

«Creo que es la pérdida de peso en sí misma lo que proporciona la mayor parte del beneficio», indicó, aunque la mejora del control glucémico y la reducción de la inflamación también aportan algunos beneficios.

Pero también hay indicios de que intervienen otros factores. El Dr. Drucker señaló que incluso las primeras versiones de los fármacos, que no provocaron gran pérdida de peso, redujeron los eventos cardiovasculares adversos mayores en torno a 20 %. «Parece que no importa si se pierde peso».

Asimismo, añadió que las personas que participaron en los ensayos ya estaban tomando fármacos para bajar la presión arterial, inhibidores de la agregación plaquetaria, estatinas, inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 y otros fármacos. La adición de agonistas del receptor GLP-1 a todos esos fármacos cardiovasculares de eficacia comprobada resulta en reducción adicional de 10 % a 20 % en las tasas de infartos, ictus y mortalidad.

«Este es un beneficio importante que estamos viendo, además de un excelente estándar de atención cardioprotectora y creo que vale la pena recordarlo», señaló.

Hasta el momento no está claro en qué medida los beneficios se deben a mejoras en los factores de riesgo o si intervienen otros mecanismos. Un creciente número de estudios sugiere que los fármacos GLP-1 actúan sobre plaquetas, células inmunitarias y células vasculares para proteger contra la aterosclerosis, independientemente de sus efectos sobre glucemia, apetito y peso.

La teoría del Dr. Nauck, que él mismo reconoce que aún no está ampliamente aceptada, es que los GLP-1 actúan directamente en la pared de los vasos sanguíneos a nivel celular para prevenir la formación de placas. En una revisión de estudios realizados en tejidos y células animales y humanas el médico identificó 13 procesos celulares que conducen a la formación y rotura de placas ateroscleróticas, todos los cuales pueden ser ralentizados o detenidos por los GLP-1.

«Es un tema difícil de estudiar, pero es la explicación más convincente que se me ocurre», destacó.

El Dr. Drucker aún no está convencido de esta idea, pero coincidió en que merece la pena investigarla más a fondo. «Hasta el momento hay poca evidencia científica que la respalde, pero es una hipótesis muy válida», afirmó.

Los próximos pasos

En los últimos años el uso de fármacos GLP-1 se ha extendido más allá de su función original en el control de la diabetes para incluir el tratamiento de la obesidad y todo apunta a que esta tendencia continuará a medida que se hagan evidentes los beneficios cardiovasculares.

La Dra. Gilbert fue el autor principal de un conjunto de guías clínicas del American College of Cardiology (ACC) en 2025 que recomiendan a los profesionales de la salud considerar los GLP-1 como opción de tratamiento de primera línea para el control del peso en pacientes con obesidad para reducir el riesgo cardiovascular.

«Los pacientes no deberían tener que ‘probar y fracasar’ con las intervenciones en el estilo de vida antes de recibir estos fármacos, ya que sabemos que dichas intervenciones no son tan efectivas para lograr resultados cardiovasculares», afirmó.

Tanto el Dr. Drucker como el Dr. Nauck prevén que esta tendencia continuará y que con el tiempo dichos fármacos se utilizarán para ayudar a controlar el riesgo cardiovascular en personas sin diabetes ni obesidad.

«Probablemente se podría tomar a cualquier paciente con diagnóstico de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y se observarían los mismos efectos», afirmó. «No depende de la presencia de diabetes —como se demostró en el ensayo SELECT— ni necesariamente de la obesidad».

Eso requeriría que una de las compañías farmacéuticas realizara un ensayo clínico que permitiera a las agencias reguladoras ampliar aún más el uso de estos fármacos. «Me gustaría que se hiciera», afirmó el Dr. Drucker. «Creo que habría alta probabilidad de éxito».

El Dr. Nauck declaró ser miembro de consejos asesores o consultor de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly and Company, Medtronic, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Pfizer, Regor, Sun Pharma y Structure Therapeutics (Gasherbrum), recibir subvenciones de Merck Sharp & Dohme, formar parte del panel de oradores de Eli Lilly and Company, Merck Sharp & Dohme, Medscape, Medical Learning Institute y Novo Nordisk y ser miembro de un Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad para Inventiva. El Dr. Drucker declaró haber sido orador para Novo Nordisk y Eli Lilly and Company y consultor de Alnylam, Amgen, AstraZeneca, Crinetics, Eli Lilly and Company, General Medicines, Kallyope, Pfizer, Protagonist Therapeutics y Sanofi. La Dra. Gilbert ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.