Los trastornos por consumo de sustancias podrían convertirse en el próximo objetivo terapéutico de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Aunque la evidencia sigue siendo preliminar, los datos preclínicos, observacionales y clínicos tempranos sugieren que estos fármacos podrían reducir los antojos que impulsan la adicción.
Incremento en el interés
El interés se ha acelerado en los últimos años, impulsado por reportes de que pacientes que tomaban semaglutida o tirzepatida para la diabetes o la obesidad bebían menos alcohol, fumaban menos cigarrillos o experimentaban menos antojos. Esas observaciones han generado una ola de estudios que exploran si estos fármacos podrían tener un papel en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol, nicotina, opioides y otras sustancias.
Evidencia de eficacia
Más recientemente, grandes análisis retrospectivos han sugerido que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón podrían asociarse con tasas más bajas de sobredosis, mortalidad relacionada con trastornos por consumo de sustancias y nuevos trastornos por consumo de sustancias.
Sin embargo, hasta el momento, gran parte de la evidencia proviene de estudios en animales, investigaciones observacionales y reportes de pacientes. Las respuestas definitivas requerirán ensayos clínicos aleatorizados. Más de 30 estudios están investigando actualmente los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón para trastornos por consumo de alcohol, nicotina, opioides, cocaína y metanfetaminas, lo que convierte a la adicción en una de las áreas de investigación de estos fármacos de más rápido crecimiento.
Mecanismos de acción
Una posible explicación proviene del fenómeno que los pacientes describen como «ruido alimentario». Si los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón amortiguan los pensamientos intrusivos impulsados por la recompensa asociados con la alimentación, los investigadores se preguntan si también podrían silenciar los antojos compulsivos que caracterizan a la adicción.
«La teoría principal involucra los circuitos de recompensa del cerebro», comentó el Dr. Alvaro Teixeira Filho, psiquiatra de adicciones de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut, a Medscape Noticias Médicas.
Los estudios en animales sugieren que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón amortiguan el aumento de dopamina normalmente desencadenado por el alcohol, la nicotina, los opioides y la cocaína, reduciendo tanto el consumo de sustancias como el comportamiento similar a la recaída, señaló.
El fundamento biológico
La Dra. Nancy Shenoi, psiquiatra de adicciones y profesora asistente de psiquiatría en el Baylor College of Medicine en Houston, señaló que los fármacos pueden influir en la adicción a través de varias vías.
Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón pueden influir en la adicción mediante múltiples mecanismos. Además de modular la señalización dopaminérgica mesolímbica, reduciendo potencialmente los antojos y el refuerzo, pueden alterar las vías hipotalámicas involucradas en la saciedad y el control de los impulsos, y regular la liberación de ácido gamma-aminobutírico, posiblemente amortiguando la señalización excitatoria que puede desencadenar conductas adictivas, señaló la Dra. Shenoi.
También señaló que el consumo crónico de sustancias se ha vinculado con neuroinflamación y estrés oxidativo, ambos de los cuales podrían mitigarse por los efectos antiinflamatorios y neuroprotectores de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
Resultados de ensayos clínicos
La evidencia clínica más sólida hasta la fecha proviene de estudios sobre el trastorno por consumo de alcohol, donde varios ensayos aleatorizados han reportado reducciones en el antojo de alcohol y el consumo excesivo con estos fármacos.
Dos ensayos clínicos aleatorizados han reportado hallazgos alentadores. En uno, publicado en JAMA Psychiatry, la semaglutida redujo significativamente el consumo de alcohol, las bebidas por día de consumo y el antojo de alcohol en adultos con trastorno por consumo de alcohol.
De manera similar, otro estudio mostró reducciones significativas en el antojo de alcohol y el consumo excesivo con semaglutida en adultos con trastorno por consumo de alcohol.
Sin embargo, la evidencia ha sido mixta. En un ensayo aleatorizado separado, la exenatida no redujo significativamente el consumo excesivo de alcohol en comparación con el placebo en adultos con trastorno por consumo de alcohol, aunque los análisis exploratorios sugirieron un mayor beneficio en los participantes con obesidad.
Limitaciones y preguntas sin respuesta
Los estudios observacionales, por su parte, han vinculado los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón con tasas más bajas de hospitalización y menores tasas de retorno al consumo de alcohol en pacientes con trastorno por consumo de alcohol y comorbilidades metabólicas.
La evidencia es menos sólida para otros trastornos por consumo de sustancias. Pequeños estudios clínicos e investigación preclínica sugieren un posible beneficio para los trastornos por consumo de cocaína, opioides y nicotina, pero los datos en humanos siguen siendo limitados. Varios ensayos en trastornos por consumo de opioides y cocaína están en curso, mientras que los hallazgos en el trastorno por consumo de nicotina han sido mixtos.
La Dra. Shenoi calificó la evidencia más allá del trastorno por consumo de alcohol como «preliminar». El Dr. Teixeira Filho señaló que la investigación sobre los trastornos por consumo de opioides y cocaína sigue siendo en gran medida preclínica, aunque están comenzando a surgir hallazgos clínicos tempranos.
«Llamaría a esto el comienzo de un cambio de paradigma», dijo el Dr. Teixeira Filho. «Lo que es genuinamente nuevo aquí es la idea en sí misma: que una clase de fármacos diseñada para el metabolismo podría tratar la adicción trabajando a través de la neurobiología compartida de la recompensa.»
La Dra. Shenoi fue menos definitiva, señalando que la evidencia es «más sólida a nivel mecanicista y en estudios en animales, pero aún temprana en estudios humanos, por lo que no es del todo un cambio de paradigma.»
El Dr. Michael Weaver, profesor de psiquiatría y director médico del Centro de Investigación Neuroconductual sobre Adicciones en UTHealth Houston, señaló que la evidencia actual proporciona «señales intrigantes», pero persisten muchas preguntas sobre el papel de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón en el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias. «La investigación está comenzando, y las respuestas definitivas están a algunos años de distancia», comentó a Medscape Noticias Médicas.
Una de las mayores preguntas sin respuesta es si los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón actúan sobre la adicción en sí misma o si de manera más amplia amortiguan la conducta de búsqueda de recompensa.
«Esto aún está en debate, pero la evidencia se inclina más hacia un efecto amplio sobre la vía de recompensa que hacia algo específico de la adicción», señaló el Dr. Teixeira Filho.
En coherencia con esa hipótesis, los estudios en animales muestran que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón reducen no solo la conducta de búsqueda de drogas, sino también el consumo de alimentos muy apetecibles y otros estímulos gratificantes. Los estudios de neuroimagen también sugieren una reducción de la activación en regiones cerebrales relacionadas con la recompensa en respuesta tanto a señales de alimentos como de drogas, señaló.
La Dra. Shenoi dijo que los reportes de reducción de antojos por alimentos, alcohol, drogas e incluso conductas de juego respaldan la idea de que los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón actúan sobre vías de recompensa compartidas. Sin embargo, advirtió que «los estudios farmacológicos específicos dirigidos contra la adicción aún están emergiendo.»
Implicaciones clínicas
El Dr. Weaver señaló que otra pregunta importante sin respuesta es cuán selectivos resultan ser en última instancia esos efectos.
«La conducta de búsqueda de recompensa es muy amplia», comentó a Medscape Noticias Médicas. Aún no está claro si los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón reducen selectivamente los antojos de sustancias adictivas preservando la motivación por otras actividades gratificantes, como perseguir metas personales o disfrutar de experiencias cotidianas.
La distinción tiene importantes implicaciones clínicas. Los investigadores intentan determinar si estos fármacos pueden reducir la búsqueda de recompensa patológica sin disminuir el placer y la motivación normales.
«Existen reportes de casos de anhedonia y embotamiento emocional, pero los datos a nivel poblacional han sido tranquilizadores, ya que el uso de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón no se ha vinculado con un aumento de la depresión o la suicidabilidad, y algunos estudios incluso sugieren beneficios para la salud mental», señaló el Dr. Teixeira Filho.
A pesar del creciente optimismo sobre los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón para el tratamiento de las adicciones, persisten preguntas importantes. Los investigadores aún necesitan determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse, la dosis y duración óptimas del tratamiento, si los beneficios persisten tras suspender el tratamiento, cómo interactúan con las comorbilidades psiquiátricas, si deben usarse solos o junto con los medicamentos existentes para la adicción, y si los beneficios se extienden más allá de las personas con obesidad.
«La respuesta honesta es que la literatura aún no está ahí, y probablemente depende de la sustancia, entre otros factores», señaló el Dr. Teixeira Filho a Medscape Noticias Médicas.
Aplicaciones en el tratamiento
El probable papel de estos fármacos puede diferir según el trastorno por consumo de sustancias. Para el trastorno por consumo de opioides, la terapia complementaria puede ser el enfoque más plausible, agregó el Dr. Teixeira Filho. «La metadona y la buprenorfina reducen la mortalidad en aproximadamente la mitad o más, por lo que cualquier nuevo fármaco muy probablemente se añadiría además de estos, no en su lugar.»
Ese enfoque ya cuenta con cierto respaldo. Un estudio retrospectivo de pacientes en tratamiento con metadona con trastorno por consumo de opioides y diabetes de tipo 2 comórbida mostró que el uso de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón se asoció con mayores tasas de remisión y menor riesgo de sobredosis.
El panorama puede ser diferente para el trastorno por consumo de alcohol. Aunque existen tres medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos —naltrexona, acamprosato y disulfiram—, su eficacia es modesta y siguen siendo subutilizados, señaló el Dr. Teixeira Filho.
Señaló que en un ensayo con semaglutida, el número necesario a tratar fue de 4,3 para una reducción clínicamente significativa en el nivel de riesgo de consumo de alcohol según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, una medida estándar del consumo de alcohol, en comparación favorable con los números necesarios a tratar de 7 o más reportados para los medicamentos aprobados para el trastorno por consumo de alcohol.
Para los trastornos por consumo de cocaína y otras sustancias estimulantes, el panorama puede ser diferente. No hay medicamentos actualmente aprobados disponibles, lo que significa que un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, si se aprueba, podría convertirse en la primera opción de tratamiento farmacológico.
El Dr. Teixeira Filho señaló que la adicción varía según la sustancia, la gravedad de la enfermedad, las comorbilidades, la genética y los factores sociales y ambientales. Los medicamentos actuales son limitados, frecuentemente tienen solo una eficacia modesta o son difíciles de sostener, y siguen siendo subutilizados.
«Esa es la brecha de tratamiento en la que están entrando los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón. Entonces, antes de saber dónde aterrizarán —en primera línea, como complemento o reservados para ciertos pacientes— simplemente contar con más herramientas y mecanismos para elegir es muy importante para la atención individualizada e integral.»
Dónde encajan en última instancia en la atención a las adicciones —y cuándo ese papel se aclarará— sigue siendo incierto.
Se espera que varios ensayos aleatorizados reporten resultados en los próximos uno o dos años, pero se necesitarán estudios más grandes y prolongados para responder preguntas sobre durabilidad, seguridad y prevención de recaídas.
«Dicho esto, los datos han sido suficientemente sólidos como para que algunos médicos ya estén utilizando estos fármacos de forma no indicada en ficha técnica para el trastorno por consumo de alcohol», señaló el Dr. Teixeira Filho, particularmente en pacientes que también tienen obesidad u otra indicación aprobada.
Acceso y equidad
Si los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón finalmente se convierten en parte del tratamiento rutinario de los trastornos por consumo de sustancias, el acceso equitativo será otro desafío.
La Dra. Shenoi señaló que los estudios muestran un menor uso de estos fármacos entre personas asiáticas, negras e hispanas, y aquellas con ingresos más bajos, y que Medicaid no cubre los medicamentos para la obesidad. Señaló que se necesitarían guías de prescripción basadas en evidencia para ayudar a garantizar un uso equitativo y apropiado si estos fármacos se adoptan para los trastornos por consumo de sustancias.
Sin embargo, incluso a medida que crece el interés en estos fármacos, los expertos enfatizaron que no están listos para reemplazar los tratamientos establecidos para las adicciones.
«No ofrecer los medicamentos aprobados para la adicción es una oportunidad perdida», señaló la Dra. Shenoi, indicando que la mayoría de las personas con trastornos por consumo de sustancias aún no reciben tratamiento basado en evidencia.
Nota: Este contenido es únicamente informativo y no debe considerarse como un consejo médico. Siempre consulte a un profesional de la salud antes de iniciar cualquier tratamiento o medicamentos.
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