Terapia génica en hemofilia B: eficacia y seguridad a 13 años

Introducción

La hemofilia B es un trastorno hemorrágico hereditario causado por la deficiencia del factor IX (FIX). En su forma grave (<1% de actividad FIX), los pacientes presentan sangrados espontáneos recurrentes, que derivan en artropatía crónica y complicaciones potencialmente mortales.

El tratamiento estándar se basa en la administración profiláctica de concentrados de FIX. Si bien eficaz, este abordaje es costoso, invasivo y no curativo. Frente a ello, la terapia génica con vectores asociados a adenovirus (AAV) surge como alternativa prometedora, al permitir la expresión endógena de FIX tras una única infusión.

Métodos del estudio

• Población: 10 hombres con hemofilia B grave.
• Intervención: Infusión única de scAAV2/8-LP1-hFIXco, en dosis baja, intermedia o alta.
• Seguimiento: Mediana de 13 años (11,1–13,8).
• Evaluaciones: seguridad, actividad de FIX, tasa anual de sangrados (ABR), uso de concentrado FIX, respuesta inmune al vector y biopsia hepática.

Resultados principales

• Expresión estable de FIX: 1,7 UI/dL (dosis baja), 2,3 UI/dL (intermedia), 4,8 UI/dL (alta).
• Reducción de sangrados: mediana de 9,7 veces en ABR.
• Menor uso de concentrado FIX: disminución de 12,4 veces.
• Eventos adversos: elevación transitoria de transaminasas en 4 pacientes, controlada con glucocorticoides.
• Seguridad a largo plazo: sin inhibidores de FIX, trombosis ni toxicidad hepática significativa.
• Hallazgos moleculares: ADN transgénico en 10,3% de hepatocitos y transcripción activa en 5,5% sin alteraciones histológicas.

Discusión

Este seguimiento de más de una década confirma que la terapia génica con AAV logra una expresión duradera y clínicamente significativa de FIX, con independencia del tratamiento profiláctico en la mayoría de los pacientes.

Puntos relevantes:

• Anticuerpos anti-AAV8 persisten a títulos elevados, limitando la readministración del mismo serotipo.
• La pérdida de genomas episomales por recambio hepatocitario podría explicar la leve disminución de expresión en algunos individuos.
• La integración genómica esporádica parece contribuir a la expresión sostenida.

Puntos clave para la práctica clínica

• La expresión de FIX se mantiene >10 años tras una sola infusión.
• Reducción >90% en sangrados y uso de concentrado FIX.
• Sin aparición de inhibidores ni toxicidad retardada.
• Anticuerpos anti-AAV limitan la readministración con el mismo serotipo.
• Abre el camino a la consolidación de la terapia génica en hemofilia B.

Conclusión

La terapia génica basada en scAAV2/8-LP1-hFIXco demuestra ser segura, eficaz y duradera en hemofilia B grave, con 13 años de datos que respaldan su potencial como tratamiento transformador.

Este avance marca un hito en la transición de la terapia sustitutiva crónica a una estrategia de una sola administración con beneficio prolongado.

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Referencias

1. Reiss UM, Davidoff AM, Tuddenham EGD, et al. (2025). Beneficio clínico sostenido de la terapia génica AAV en la hemofilia B grave. N Engl J Med, 392(22):2226-2234. doi:10.1056/NEJMoa2414783.
2. High KA, George LA. (2022). Hemophilia gene therapy: triumphs and ongoing challenges. Blood, 139(3): 225–236.
3. Pierce GF. (2023). Durability and safety of gene therapy for hemophilia B: long-term perspectives. Haemophilia, 29(4): 718–726.