Recent Trial on Lp(a) Lowering and Cardiovascular Events Shows No Benefit

Aspecto clínico destacado: No se modifica la gestión: mida Lp(a) al menos una vez en la adultez. Intensifique la reducción de LDL y el manejo de otros factores de riesgo modificables cuando los niveles estén elevados. Continúan los ensayos de resultados de otros agentes que apuntan a Lp(a).

A pesar de tener el LDL bajo control, presión arterial regulada, no fumar, y seguir un tratamiento con estatinas de manera fiel, un paciente puede llegar a la sala de emergencias con un infarto de miocardio. Una de las razones podría ser la lipoproteína(a), o Lp(a). Aproximadamente una de cada cinco personas en todo el mundo presenta niveles elevados de Lp(a), los cuales están determinados casi en su totalidad por factores genéticos y son en gran medida independientes de los hábitos de vida.

El argumento genético para abordar esta partícula es tan sólido como se puede obtener en ciencia observacional. Los niveles de Lp(a) están aproximadamente determinados en un 90% por genética y se correlacionan con eventos cardiovasculares de manera constante, lo que sugiere una relación de causalidad. Sin embargo, lo que la genética no puede establecer es si la reducción farmacológica de los niveles, décadas después de la aparición de la enfermedad, podría prevenir eventos cardiovasculares. Varios medicamentos capaces de suprimir Lp(a) están actualmente en ensayos de resultados. El primer ensayo de fase 3 sobre esta estrategia ha presentado recientemente un resultado negativo, algo que muchos cardiólogos no esperaban.

En un estudio con 8,323 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y niveles de Lp(a) de 70 mg/dL o más, tratados con terapia estándar optimizada para la enfermedad cardiovascular, el pelacarsen mensual no redujo significativamente el compendio primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización coronaria urgente que requiere hospitalización en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron el fármaco lograron niveles de Lp(a) más bajos que aquellos que recibieron placebo, por lo que el ensayo cumplió con su objetivo: comprobar si añadir pelacarsen a la terapia contemporánea de prevención secundaria reduce los eventos.

Novartis solo publicó los hallazgos iniciales, sin estimaciones de efecto, magnitud de reducción de Lp(a), hallazgos de seguridad, ni resultados de la población en análisis secundario predefinido con Lp(a) de 90 mg/dL o más. Los datos detallados del ensayo se presentarán en una próxima conferencia médica.

En trabajos de dosis anteriores con 286 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, el pelacarsen redujo Lp(a) en un 72% con 60 mg cada cuatro semanas y en un 80% con 20 mg semanales. El régimen semanal sumó un total de 80 mg en cuatro semanas, mientras que el ensayo de fase 3 utilizó una sola inyección de 80 mg cada cuatro semanas. Modelos poblacionales previos estimaron que una reducción absoluta de Lp(a) de aproximadamente 50 mg/dL durante cinco años podría reducir los eventos cardiovasculares en un 20% en la prevención secundaria, aunque la estimación era imprecisa, con un rango de aproximadamente 27 a 138 mg/dL. No se ha divulgado si el ensayo logró y mantuvo esa reducción.

Conocido como Lp(a)HORIZON, el ensayo actual aleatorizó a los participantes 1:1 a pelacarsen subcutáneo mensual de 80 mg o placebo equivalente, con doble ciego, en un diseño global multicéntrico, definiendo la enfermedad cardiovascular establecida como infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad arterial periférica sintomática. El ensayo se basó en eventos, diseñado para funcionar hasta que se hayan acumulado 993 eventos primarios adjudicados, con un seguimiento mínimo de 2.5 años y una duración anticipada de aproximadamente seis años.

Un estudio de fase 3b sobre la reducción de Lp(a) en pacientes afroamericanos e hispanos se completó en marzo, otro estudio está probando pelacarsen sobre inclisiran de fondo, y un ensayo de fase 2 está evaluando la progresión de la estenosis valvular aórtica calcificada. La comunicación inicial no abordó estos estudios.

Este enfoque clínico también será reexaminado con diferentes candidatos. El olpasiran de Amgen, un RNA de interferencia pequeño (siRNA), se encuentra en un ensayo de resultados de fase 3 en pacientes con infarto de miocardio previo o revascularización coronaria y Lp(a) de al menos 200 nmol/L, con finalización primaria esperada para 2028. La estrategia también se está trasladando hacia arriba: Amgen ha iniciado un ensayo de prevención de olpasiran en pacientes sin un evento aterotrombótico mayor previo, y el lepodisiran de Lilly, un siRNA, está en un ensayo de fase 3 que se extiende a adultos en riesgo de un primer evento cardiovascular, con finalización primaria esperada para 2029.

“Aunque se observaron niveles más bajos de Lp(a) con pelacarsen, los hallazgos no demostraron que esto se tradujera en un menor riesgo cardiovascular en la población general del estudio”, comentó Shreeram Aradhye, MD, presidente de desarrollo y director médico de Novartis. “Estos no son los resultados que esperábamos, pero proporcionan evidencia importante que avanza la comprensión científica de la relación entre la reducción de Lp(a) y los resultados cardiovasculares y pueden ayudar a informar futuros enfoques para la gestión del riesgo cardiovascular.”

Nota de descargo de responsabilidad: La información proporcionada en este artículo es solo con fines informativos y no debe reemplazar la consulta con un profesional de la salud calificado. Siempre consulte a su médico o a otro proveedor de salud calificado para cualquier pregunta que tenga respecto a una condición médica.

Fuente: https://www.epocrates.com/online/article/first-major-trial-of-lp-a-lowering-fails-to-cut-cv-events