La terapia dirigida revierte el aumento de peso por una causa rara de obesidad

Terapia con setmelanotide

El tratamiento con setmelanotide (Imcivree), un agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4R), llevó a reducciones significativas en el índice de masa corporal (IMC) y en el apetito en individuos con obesidad hipotalámica adquirida, según mostró el ensayo clínico de fase III TRANSCEND.

Al final de la semana 52, los participantes adultos y pediátricos a partir de 4 años que recibieron setmelanotide mostraron una reducción media del IMC del 16.5% en comparación con un aumento del 3.3% en el grupo de placebo (P<0.001), informó Christian Roth, MD, del Seattle Children’s Research Institute en Washington, y sus colegas.

Esto equivalió a una pérdida de peso de 36.4 lb con setmelanotide en comparación con un aumento de 5.3 lb con el placebo. El tratamiento también redujo el promedio semanal de las puntuaciones máximas diarias de hambre (-2.73 frente a -1.45 puntos, P=0.009), escribieron los autores en el New England Journal of Medicine.

Condición de obesidad hipotalámica adquirida

La obesidad hipotalámica adquirida es una condición rara en la que los individuos experimentan un rápido aumento de peso incontrolable después de que el hipotálamo ha sido dañado por tumores, cirugías, lesiones en la cabeza o inflamación. Este daño desencadena una serie de síntomas incluyendo hiperfagia, deficiencias hormonales, fatiga severa, alteraciones del sueño y de la temperatura corporal, y un metabolismo ralentizado.

“Los pacientes con obesidad hipotalámica adquirida y sus familias enfrentan una necesidad urgente de opciones de tratamiento efectivas”, dijo Roth en una declaración del fabricante del medicamento.

Actualmente, estas opciones son limitadas. Las estrategias típicas de manejo de la obesidad, como los agonistas del receptor GLP-1 o la cirugía bariátrica, no abordan directamente la disfunción hipotalámica subyacente que impulsa la condición, lo que a veces conduce a resultados variados.

Funcionamiento de setmelanotide

El setmelanotide actúa como un análogo funcional de la hormona natural α-MSH del cuerpo para eludir el daño y abordar la señalización MC4R comprometida. La vía MC4R juega un papel crítico en el control homeostático del peso corporal al regular el hambre, la saciedad, el consumo de alimentos y el gasto energético.

En un editorial que acompaña, I. Sadaf Farooqi, MBChB, PhD, de la Universidad de Cambridge en Inglaterra, señaló que habría sido razonable predecir que el setmelanotide fallaría en estos pacientes debido al daño estructural en su hipotálamo.

“Si los investigadores no hubieran llevado a cabo este ensayo, los pacientes con una condición compleja para la cual no existen otras terapias habrían sido denegados la oportunidad de beneficiarse de un medicamento efectivo”, escribió.

Consideraciones sobre GLP-1

Farooqi notó que la efectividad de los medicamentos GLP-1 en personas con mutaciones en MC4R sugiere que las dos clases de medicamentos tienen como objetivo caminos cerebrales en gran medida independientes, lo que plantea la posibilidad de que los pacientes puedan beneficiarse de una combinación de setmelanotide y un agente GLP-1.

“Es un recordatorio salutífero para médicos, investigadores y reguladores de que los estudios de medicina experimental y los ensayos clínicos de fase inicial son a veces los únicos medios mediante los cuales podemos probar hipótesis y plantear preguntas críticas sobre los mecanismos de la enfermedad para avanzar en el conocimiento y transformar la salud humana”, escribió. “No hay duda de que los resultados de este ensayo harán exactamente eso”.

Indicación de setmelanotide

El setmelanotide también tiene indicaciones para pacientes con síndrome de Bardet-Biedl y para la obesidad genética causada por mutaciones en los genes POMC, LEPR o PCSK1.

En el ensayo doble ciego TRANSCEND, los investigadores aleatorizaron a 120 pacientes (2:1) en 29 sitios a nivel global, incluidos EE.UU., entre abril de 2023 y marzo de 2025. Aquellos aleatorizados al grupo activo recibieron una dosis diaria de 1.5 a 3.0 mg tras un período de escalado de dosis.

Los participantes tenían edades entre 4 y 66 años (edad promedio 19.9), todos con obesidad y un historial de lesión hipotalámica. La mayoría (78%) tenía un tumor de craniopharingioma que causó el daño subyacente.

Los eventos adversos fueron típicamente de leves a moderados. Los efectos secundarios más comunes incluyeron hiperpigmentación de la piel (56% frente a 8% con placebo), náuseas (51% frente a 31%), vómitos (40% frente a 18%) y dolor de cabeza (38% frente a 31%). Los autores notaron que aunque el setmelanotide se dirige selectivamente a los MC4R, también puede activar receptores de melanocortina-1, lo que explica las altas tasas de hiperpigmentación de la piel.

También se observó una mayor incidencia de nevos melanocíticos con el fármaco del estudio (17% frente a 5%). Un evento adverso serio se consideró relacionado con el setmelanotide: un participante experimentó náuseas y vómitos severos inducidos por el medicamento, lo que le impidió tomar desmopresina oral, lo que posteriormente llevó a hipernatremia y hospitalización.

Los autores reconocieron que, aunque se demostró una disminución significativa en el hambre, el ensayo no fue diseñado para evaluar cambios en el gasto energético. Un ensayo de extensión a largo plazo está en curso para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento más allá de 1 año.

Nota de descargo de responsabilidad: Esta información no debe ser considerada como un consejo médico ni sustituye la atención médica profesional. Se recomienda consultar a un médico o especialista en salud para obtener un diagnóstico y tratamiento adecuados.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/endocrinology/obesity/122131