T-DXd en el Cáncer de Mama HER2-Positivo Temprano

Las recientes aprobaciones de trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) en el cáncer de mama HER2-positivo temprano han generado nuevas preguntas sobre su uso óptimo en los contextos neoadyuvante y adyuvante.

MedPage Today reunió a tres líderes expertos en el campo: Moderadora Hope S. Rugo, MD, del City of Hope Comprehensive Cancer Center en Duarte, California, junto con William J. Gradishar, MD, de la Northwestern University Feinberg School of Medicine en Chicago, y Paolo Tarantino, MD, PhD, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, para una discusión virtual. En este tercer episodio de cuatro episodios exclusivos, el panel discute cómo los resultados de DESTINY-Breast11 y DESTINY-Breast05 pueden influir en la selección de tratamiento para pacientes con enfermedad HER2-positiva en etapa temprana.

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A continuación, se presenta una transcripción de sus comentarios:

Rugo: Hablemos de otro área que creo que ha sido muy emocionante, y son las múltiples aprobaciones para T-DXd, tres aprobaciones solo en los últimos meses. La aprobación en el contexto metastásico de primera línea de T-DXd y pertuzumab [Perjeta], y luego la aprobación en el contexto neoadyuvante y post-neoadyuvante en DESTINY-Breast11 y DESTINY-Breast05. Vamos a hablar primero de la etapa temprana. Se aprobó ampliamente el medicamento en ambos contextos. ¿Cómo elegirías usar el medicamento y qué piensas sobre eso, Bill?

Gradishar: Creo que dependerá en cierta medida del paciente. Como notas, teníamos una discusión bastante animada sobre este tema hace unas pocas horas con el panel de la NCCN [National Comprehensive Cancer Network]. Creo que, obviamente, en este momento muestran actividad en ambos contextos, post-neoadyuvante con enfermedad residual. Las tasas de pCR [respuesta completa patológica] al administrarlo preoperatoriamente son tan altas como cualquier cosa que hemos visto, particularmente en pacientes ER [receptor de estrógenos]-positivos. Aún no tenemos la supervivencia libre de eventos [EFS] de ese ensayo.

Por lo tanto, la mayoría de los ensayos en enfermedad HER2-positiva con altas pCRs se traducen en algún beneficio a largo plazo. Aún no tenemos eso de DB11. Me estoy confundiendo con los números, pero el ensayo preoperatorio. En cualquier caso, ahora creo que para el paciente adecuado, ciertamente consideraría administrarlo preoperatoriamente. Y una de las preguntas clave que surge es, si no tienes un pCR después de recibir cuatro ciclos de T-DXd como parte de eso secuencial preoperatorio, ¿qué vas a hacer postoperatoriamente? Y si tuvieron una respuesta bastante buena, podría estar inclinado a darles un poco más de T-DXd postoperatoriamente.

Rugo: Sí. Creo que es un área controvertida divertida y algunas personas están tan preocupadas por pCR como un endpoint para mejorar los resultados, que siendo un persona de I-SPY, estoy bastante entusiasmada con que pCR sea un buen resultado. Pero Paolo, ¿cuál es tu opinión al respecto? Sé que te tuvimos que defender una posición en Miami Breast en un debate realmente divertido con Giuseppe Curigliano, pero ahora viendo los datos adicionales y las aprobaciones, ¿dónde te posicionas sobre esto?

Tarantino: Sí. Y tú presidiste maravillosamente este debate donde se suponía que yo defendía DB11. Y, por supuesto, perdí, y perdí por una razón principal porque DB05 es el ensayo fase III canónico, el tradicional, potenciado en EFS, que tuvo una mejora excepcional en EFS.

Creo que el ensayo que cambia más la práctica es DB05. Ahora, el desafío es que DB05 llega más tarde y la decisión sobre DB11, en cambio, llega antes; tienes que decidir qué ofrecer en el contexto neoadyuvante. Y creo que ninguno de los regímenes que tenemos es perfecto. Creo que tenemos regímenes basados en antraciclinas que hemos relegado a situaciones muy raras. TCHP [docetaxel, carboplatino, trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab] con algunos datos emergentes que sugieren que no hay beneficio de carbo y nadie quiere administrar carbo sin beneficio. Y luego tenemos CompassHER2-pCR que muestra una tasa de pCR relativamente buena con TSTHP [paclitaxel, trastuzumab y pertuzumab, también conocido como THP], pero en una población de bajo riesgo relativamente y no tenemos supervivencia libre de recurrencia.

Así que ningún régimen es perfecto. Y aquí tenemos DB11, que tiene una tasa de pCR increíblemente alta, sin datos de EFS aún. El ensayo no fue potenciado para EFS. Así que, ¿necesitamos esperar? No creo que sí. Creo que para pacientes con enfermedad de alto riesgo … DB11 parece ser el régimen más atractivo, extremadamente activo, muy bien tolerado, mucho mejor tolerado que las antraciclinas.

Donde realmente lucho es con el riesgo moderado… estos pacientes pueden arreglárselas solo con THP. Y así, otros y yo hemos estado discutiendo la idea de hacer primero THP y suena atractivo para todos, aparte del hecho de que no tenemos un ensayo que lo haya hecho. Y así, creo que nos corresponde validar esta estrategia, pero creo que ya es algo que podríamos pensar, comenzar con THP, cambiando a T-DXd por cuatro ciclos si el paciente parece necesitarlo para enfermedad en etapa II.

Para la etapa III, de alto riesgo, DB11 suena como el mejor régimen y qué hacer después, todos tienen una opinión diferente. Mi opinión es que cambiar … es importante. Y así, me gusta la idea de administrar T-DM1 [ado-trastuzumab emtansina; Kadcyla], y en algunos pacientes más quimioterapia. Así que si no recibieron antraciclinas y tuvieron una gran carga de enfermedad en la enfermedad residual, puede que desee administrar más quimioterapia, y para algunos pacientes seleccionados, tal vez neratinib [Nerlynx]. Aún lo tenemos como una herramienta para pacientes de alto riesgo ER-positivos muy, muy.

Rugo: Sí. Creo que tiendo a pensar de la misma manera que alto riesgo, pero en una categoría específica, así que pacientes que tienen HER2-negativo, positivo para hormonas… a veces terminamos con un buen número de pacientes donde el HER2 no está del todo claro. Es positivo solo por el número de copias. Es ER-positivo, fuertemente ER-positivo, HER2-positivo con un Ki-67 moderado. Estos son pacientes que sabes que la enfermedad no va a desaparecer.

Quiero decir, sabes que no van a tener un pCR, pero T-DXd ofrece una ventaja allí porque sabemos que funciona en la enfermedad HER2-baja. Al menos en el contexto metastásico, hemos visto resultados muy buenos. Así que creo que en ese contexto, podría ser razonable incluso comenzar con T-DXd. Estoy de acuerdo contigo en que usar el enfoque THP y luego usar T-DXd después de cuatro ciclos sería bueno porque luego podrías decir que si tienes muy poca enfermedad al final, podrías seguir con un enfoque DB05.

Y si tienes una gran cantidad de enfermedad, tal vez pienses que T-DXd no funcionó, querrías dar T-DM1 o algo más, incluso neratinib al final del año. Así que muchas opciones. Y, por supuesto, vamos a ver el ensayo de T-DM1 y tucatinib [Tukysa] de COMPASS[HER2] RD en algún momento en un futuro no demasiado lejano, ya que se cerró hace un tiempo.

Así que creo que es una pregunta difícil de saber; estás mirando 14 dosis versus cuatro. Por lo que si pudieras obtener una tasa de pCR del 80% de enfermedad de muy alto riesgo, estarías ahorrando a muchas personas, mucho tratamiento. Y T-DXd no es benéfico. Así que estoy pensando que para la enfermedad de alto riesgo y el paciente adecuado, ese es un buen enfoque. Pero muchos pacientes con enfermedad HER2-positiva y ER-negativa tendrán una pCR solo con THP.

Nota de descargo de responsabilidad: La información proporcionada en este documento no debe considerarse como consejo médico. Siempre consulte a un profesional de salud calificado para obtener recomendaciones sobre tratamientos específicos.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ascoexpertroundtablebreastca/121881