Resultados a Largo Plazo de la Terapia CAR-T en Linfoma Confirman Promesa Inicial

Diez años después de recibir una única dosis de terapia con células T CAR dirigidas contra CD19, casi un tercio de los pacientes con linfomas agresivos y sin opciones de tratamiento permanecieron libres de linfoma, mostraron resultados actualizados de un ensayo clave.

En total, 12 de 38 pacientes permanecieron libres de linfoma a los 10 años, la mitad con linfoma de células B grandes (LBCL) pretratado y la otra mitad con linfoma folicular en recaída/refractario. No se produjeron recaídas después de 5.4 años de seguimiento, y ningún paciente con linfoma folicular recayó después de 2.7 años. La supervivencia general a 10 años fue del 17% entre 24 pacientes con LBCL y del 50% para los 14 con linfoma folicular.

Los resultados muestran que la terapia con células T CAR dirigidas a CD19 no solo puede lograr remisiones a largo plazo, sino que posiblemente pueda curar a algunos pacientes, informó Marco Ruella, MD, de Penn Medicine en Filadelfia, y colegas en el New England Journal of Medicine.

Los resultados superaron incluso las expectativas más optimistas al inicio del ensayo.

«Pensé que ninguno de [los pacientes] estaría vivo a los 5 años, y resultó que la mayoría de ellos lo estaban», dijo el coautor Stephen Schuster, MD, también de Penn Medicine. «Una vez que vi los datos de 5 años, pensé ‘Oh Dios mío, tal vez —odio decirlo, pero tal vez hemos curado pacientes’. Abordamos esa pregunta diciendo, bueno, si vives tanto como un estadounidense emparejado por edad y género y mueres de causas no relacionadas y tu linfoma está en remisión completa, entonces eso es esencialmente una cura. Seguramente nuestros pacientes coincidieron con lo que te podrías esperar, así que creo que podemos decir de manera segura que estamos curando a algunos pacientes, y creo que curaremos a más en el futuro».

Otro investigador de células T CAR tuvo grandes esperanzas desde el principio, especialmente después de ver datos de estudios en un solo centro realizados en la Universidad de Pensilvania y en otros lugares.

«Estábamos muy emocionados y esperanzados de que [la terapia con células T CAR] llevaría a remisiones a largo plazo, o al menos altas tasas de remisión para pacientes sin otras opciones», dijo Frederick Locke, MD, del Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida, quien ayudó a organizar y coordinar ensayos multicéntricos. «La durabilidad no estaba clara. Este estudio está ahora en 10 años y tratamos a nuestro primer paciente en 2015, hace unos 10 años. Estábamos esperanzados, y no podríamos haber estado más satisfechos con los resultados que vimos. Ahora las terapias están aprobadas por la FDA y son más ampliamente disponibles, aunque necesitamos hacer más trabajo para hacerlas aún más accesibles».

Antecedentes del Estudio

El estudio de Filadelfia involucró al constructo CAR conocido como CTL019, posteriormente llamado tisagenlecleucel (Kymriah). Los investigadores inscribieron a 49 pacientes desde enero de 2014 hasta septiembre de 2019, y el corte de datos ocurrió el 1 de octubre de 2025. Once pacientes no recibieron la terapia con células T CAR, cinco debido a la rápida progresión de la enfermedad, cinco porque el rendimiento de fabricación no fue adecuado para la dosis especificada, y un paciente retiró su consentimiento.

La supervivencia a 10 años sin linfoma fue del 38% (definida como el tiempo desde la infusión de células T CAR hasta la recaída o muerte), incluyendo el 32% en los pacientes con LBCL y el 47% para aquellos con linfoma folicular. La mayoría de los fracasos en el tratamiento o las recaídas ocurrieron dentro del primer año después de la infusión, lo que es consistente con informes previos. Un análisis que incluyó muertes por cualquier causa mostró una supervivencia libre de progresión a 10 años del 17% en los pacientes con LBCL y del 29% en el grupo de linfoma folicular. La incidencia a 10 años de muertes no relacionadas con la recaída fue del 18%, disminuyendo al 14% con la exclusión de muertes relacionadas con COVID.

En cuanto a la seguridad, dos pacientes tuvieron neutropenia persistente de grado 2 o 3. Ningún paciente desarrolló anemia o trombocitopenia tardía. Nueve pacientes desarrollaron cánceres primarios secundarios, que consistieron en tres casos de leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento, dos casos de cáncer de próstata y de pulmón no microcítico (ambos en fumadores), y uno cada uno de micosis fungoides y melanoma. La incidencia acumulada de cáncer primario secundario a 10 años fue del 21%, en comparación con un riesgo de cáncer a 10 años del 11% para una población emparejada de la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Resultsabre en una nueva pestaña o ventana.

Lo Mejor Está por Venir

Schuster tiene grandes expectativas para la mejora continua de resultados con terapia CAR T. El desarrollo de terapias más efectivas para el linfoma, como anticuerpos bispecíficos, es un factor que contribuye al optimismo.

«Hemos aprendido que el factor más importante para un resultado exitoso, particularmente en linfoma de células B grandes, es el control de la enfermedad antes de la terapia con células T CAR», dijo Schuster. «Los pacientes [cuya enfermedad] está creciendo activamente son los que tienen más probabilidades de fracasar. Aquellos que tienen al menos enfermedad estable o enfermedad que responde parcialmente a cualquier tipo de terapia antes de las células T CAR son más propensos a tener una mejor respuesta».

Ensayos cada vez más sofisticados para el ADN tumoral circulante ayudarán a determinar la extensión y profundidad de la respuesta a terapias previas para guiar decisiones sobre continuar con la terapia con células T CAR. Estudios recientes han mostrado que el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, ibrutinib (Imbruvica), administrado antes y después de la infusión de células T CAR, mejora la activación de las células T hacia células T más citotóxicas, lo que podría hacer que la terapia con células T CAR sea más efectiva.

Los estudios en curso para desarrollar técnicas de cultivo rápido ofrecen el potencial de acelerar el proceso de producción de células T CAR y también producir terapias más efectivas y duraderas, dijo Schuster. La próxima generación de estudios utilizará células T menos diferenciadas que son capaces de matar células cancerosas en serie y luego regenerarse. Un tiempo de procesamiento más corto sería especialmente beneficioso para pacientes con linfomas B agresivos. Un estudio reciente mostró que solo el 25% de los pacientes potencialmente elegibles para la terapia con células T CAR realmente recibieron el tratamiento, debido a problemas de acceso, problemas de producción y características relacionadas con los pacientes.

Más adelante en el horizonte, los productos de células T CAR alogénicas listos para usar parecen ser una alternativa viable a las células autólogas. Estudios preliminares sugieren que los resultados podrían rivalizar con los de los productos autólogas convencionales.

«Eso elimina totalmente la manufactura, y también incluiría a pacientes que fracasan en la manufactura porque tienen recuentos de linfocitos bajos», dijo Schuster.

También a más largo plazo, la terapia CAR T en vivo ofrece el potencial de sortear los obstáculos que plantea el proceso de producción, dijo Locke.

«Las células CAR T se producen dentro del propio cuerpo del paciente, en lugar de tomar las células T y entregar el vector a las células CAR T y expandirlas en un laboratorio y luego reinfundirlas en el paciente», dijo.

Otra tecnología en evolución que podría eliminar algunos de los obstáculos de producción y procesamiento involucra nanopartículas lipídicas que entregan la «máquina CAR» a las células T.

«Hemos visto algunos resultados clínicos bastante increíbles en China y Australia», dijo Locke. «Necesitamos llevar esas terapias a los Estados Unidos y probarlas más rápidamente. Los obstáculos regulatorios y otros son diferentes en China y Australia. Nos gustaría que Estados Unidos fuera el primer lugar para probar estas terapias. Pero seguimos emocionados por nuestros pacientes que estamos viendo obtener grandes resultados».

Dijo Schuster: «Creo que todas estas cosas se están convergiendo, y creo que nos darán un futuro que nos mostrará resultados mucho mejores que estos que ahora tienen 10 años».

Descargo de responsabilidad: Esta información es solo para fines informativos y no debe reemplazar la atención médica profesional. Siempre consulte a su médico o proveedor de salud para obtener orientación sobre cualquier condición médica o tratamiento.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lymphoma/121923