Cuando a Garry Buettner, Ph. D., que lleva al menos cuatro décadas estudiando la química y la bioquímica de la vitamina C, le diagnosticaron síndromes mielodisplásicos, aplicó sus investigaciones a su propia vida: revisó los datos y diseñó un protocolo para su tratamiento.
El trabajo del bioquímico ha ayudado a demostrar que, en concentraciones milimolares, la administración intravenosa de vitamina C (ascorbato) puede actuar como prooxidante, generando peróxido de hidrógeno en el microambiente de un tumor de roedor. De hecho, Buettner y sus colegas del Programa de Biología de Radicales Libres y Radiación de la Universidad de Iowa, en Iowa City, Estados Unidos, publicaron recientemente un artículo científico en el que se demostraba que el ascorbato en dosis altas aumentaba la eficacia del agente quimioterapéutico azacitidina (Vidaza) en estudios celulares preclínicos y en ratones.
Buettner recibió su primer tratamiento de quimioterapia para el síndrome mielodisplásico a principios de septiembre de 2023, poco después de que le diagnosticaran cáncer. Comenzó a recibir infusiones de dosis altas de ascorbato en febrero de 2024, las cuales han seguido formando parte de cada uno de sus ciclos de tratamiento contra el cáncer desde entonces.
Recibe azacitidina como tratamiento estándar en un ciclo repetitivo de 28 días (4 semanas). Concretamente, los días 1, 2, 3, 4, 5, 8 (lunes, martes, miércoles, jueves, viernes y lunes) y 9 (martes), recibe infusiones de quimioterapia. Los días 1, 3, 5 (lunes, miércoles y viernes) y 9 (martes), también recibe infusiones de 75 g de ascorbato (vitamina C). Estas se administran en la misma sesión de infusión, una tras otra. A continuación, no toma nada después del día 9 hasta el final del ciclo de 28 días, cuando repite el tratamiento.
«Actualmente, no hay cura para mi situación. Por lo tanto, los tratamientos continuarán. Puede que haya modificaciones en el futuro, pero estamos en territorio desconocido. Así que no se sabe qué se puede hacer», declaró Buettner a Medscape Noticias Médicas.
«Lo importante es que me siento bien; mis recuentos sanguíneos se han mantenido dentro o cerca de los valores normales. No se puede pedir más», continuó.
Sentado en una silla de infusión en el Holden Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Iowa, con una bolsa fría de un litro de ascorbato farmacológico en dosis altas (vitamina C en dosis extremadamente altas) —envuelta en una bolsa marrón para protegerla de las luces fluorescentes—, Buettner habla de mecanismos y concentraciones milimolares con la tranquila precisión de alguien que ha dedicado décadas a esta química concreta.
«El fármaco contra el cáncer que estoy recibiendo impide que se añadan grupos metilo al ADN», explica Buettner, refiriéndose a su agente quimioterapéutico, la azacitidina. «Y el sistema que elimina esos grupos metilo depende de la vitamina C [ascorbato] para funcionar de forma óptima. Así que pensé: asegurémonos de que tengo suficiente vitamina C para que ese sistema funcione a pleno rendimiento».
Distinción clave
La distinción entre la vitamina C como suplemento nutricional y el ascorbato farmacológico como medicamento es clave para comprender por qué este campo ha sido tan difícil de comunicar y tan fácil de descartar. Lo que están estudiando los investigadores de la Universidad de Iowa, la Universidad de Kansas y algunas otras instituciones no se parece en casi nada a los comprimidos de vitamina C que se venden en las farmacias. Estamos hablando de dosis entre 150 y 190 veces superiores, administradas por vía intravenosa, dos o tres veces a la semana —a veces durante años.
El Dr. Prajwal Dhakal, hematólogo y oncólogo de la Universidad de Iowa Health Care en Iowa City, ha estado tratando a Buettner, lo que incluyó autorizarle a recibir las infusiones de ascorbato. Dhakal comenzó recientemente a reclutar pacientes para un ensayo clínico de ascorbato combinado con quimioterapia para pacientes con síndrome mielodisplásico.
Una historia complicada
Para entender la situación actual es útil comprender la confusión que dejaron los esfuerzos anteriores. En la década de 1970, Linus Pauling defendió la vitamina C oral como tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, los ensayos aleatorios de la Clínica Mayo en la década de 1980 no encontraron ningún beneficio y se publicaron en The New England Journal of Medicine. Para la mayor parte de la comunidad oncológica, ahí quedó todo.
«Existe mucha inercia en contra de la vitamina C», afirmó el Dr. Bryan Allen, Ph. D., director de investigación en oncología radioterápica de la Universidad de Iowa e investigador principal de los estudios clínicos con dosis altas de ascorbato en humanos. «Aunque les mostremos los datos, simplemente no se lo creen».
Los investigadores comprenden ahora que el error de esos primeros ensayos fue la vía de administración. La vitamina C oral no puede alcanzar los niveles en sangre necesarios para producir un efecto farmacológico. El Dr. Mark Levine, de los Institutos Nacionales de Salud, reconoció esto y reavivó el interés por el ascorbato intravenoso en dosis altas a mediados de la década de 2000, poniéndose en contacto con Buettner y, finalmente, con el Dr. Joseph Cullen, cirujano de la Universidad de Iowa. Lo que siguió fue un esfuerzo de una década para reconstruir la base científica, pasando de las células a los animales y, finalmente, a los pacientes.
«Cuando el Dr. Levine dio una charla formal a nuestros científicos y médicos, lo entendieron», recuerda Buettner. «Lo captaron».
Mecanismo propuesto
Uno de los conceptos erróneos persistentes sobre la vitamina C en dosis altas en oncología es que actúa como antioxidante, y que administrar un antioxidante junto con la quimioterapia o la radioterapia atenuaría los efectos anticancerígenos de esos tratamientos. Durante años, esta preocupación mantuvo a los oncólogos médicos a distancia.
La realidad es más matizada. Cuando se administra ascorbato farmacológico por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas en el organismo pueden elevarse hasta cerca de los 20 mM, según un estudio aleatorizado de fase II en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV publicado en Redox Biology. Esta concentración es varios órdenes de magnitud superior a los aproximadamente 0,06 mmol/L que se encuentran normalmente en la sangre y no se puede alcanzar mediante la ingesta oral. A estos niveles, la vitamina C se comporta de forma muy diferente a su conocida función antioxidante.
El Dr. Levine, Buettner y sus colegas son coautores de un artículo, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, que descubrió que el ascorbato farmacológico actúa como prooxidante, generando peróxido de hidrógeno en el líquido extracelular que rodea los tumores. Los autores de este y otros artículos creen que así es como funciona el ascorbato farmacológico cuando las personas lo toman.
Las células tumorales, que a menudo albergan reservas elevadas de hierro redox-activo y se encuentran bajo un mayor estrés oxidativo basal, parecen especialmente vulnerables a esta reacción química, según un estudio sobre el ascorbato en dosis altas en modelos preclínicos y animales de cáncer de pulmón no microcítico y glioblastoma, publicado en Cancer Cell por los investigadores de Iowa. En este contexto, el peróxido de hidrógeno producido por el ascorbato en dosis altas dañó los lípidos, las proteínas y el ADN.
Si bien el mecanismo de acción propuesto para el ascorbato farmacológico —la generación de peróxido de hidrógeno que daña selectivamente las células tumorales— ha quedado ampliamente demostrado en cultivos celulares y modelos animales, las pruebas directas del mecanismo completo que opera en los tumores humanos siguen siendo limitadas. Un estudio en humanos publicado en Cancer Chemotherapy and Pharmacology demostró que el ascorbato farmacológico produce las mismas concentraciones plasmáticas milimolares necesarias para el mecanismo del peróxido de hidrógeno.
Ensayos en humanos
La evidencia en humanos más convincente hasta la fecha sobre la mejora de la supervivencia gracias al ascorbato farmacológico proviene de la investigación sobre el cáncer de páncreas.
El estudio de pacientes con cáncer de páncreas mencionado anteriormente fue realizado por investigadores de Iowa. El Dr. Cullen, quien dirigió la investigación, y sus colegas, añadieron 75 g de ascorbato farmacológico tres veces por semana a la gemcitabina y al nab-paclitaxel estándar como terapia de primera línea en el cáncer de páncreas metastásico. Los resultados fueron tan sorprendentes que el comité de supervisión de la seguridad de los datos detuvo la inscripción antes de tiempo: los pacientes que recibieron ascorbato mostraron aproximadamente el doble de supervivencia libre de progresión y supervivencia global (16 meses frente a 8 meses) que los que recibieron solo quimioterapia.
«Duplicar la supervivencia… para mí, eso es algo inédito», afirmó Qi Chen, Ph. D., por la Universidad de Kansas Medical Center, en Kansas City, Kansas, quien se formó directamente con el Dr. Levine en los Institutos Nacionales de Salud. «Incluso si se prolongara la supervivencia entre dos y seis meses en el cáncer de páncreas, eso se consideraría significativo».
El Dr. Cullen señaló un hallazgo secundario inesperado: los pacientes que recibieron ascorbato toleraron la quimioterapia considerablemente mejor.
«Los pacientes que recibieron ascorbato recibieron casi el doble de quimioterapia durante el doble de tiempo», afirmó. Aún no está claro si el beneficio en la supervivencia se debe al efecto antitumoral directo del ascorbato, a su protección del tejido normal que permite una mayor dosis de quimioterapia, o a ambos. «¿A quién le importa?», dijo el Dr. Cullen. «Me lo quedo como victoria».
En el glioblastoma, el Dr. Allen dirigió un ensayo de fase II de la Universidad de Iowa con unos 50-60 pacientes tratados con ascorbato farmacológico más radioterapia y temozolomida. El estudio, publicado enClinical Cancer Research en 2024, mostró que alrededor del 20 % había mejorado significativamente la supervivencia global en comparación con el grupo de control histórico (19,6 meses frente a 14,6 meses, respectivamente). En ese ensayo se observó un hallazgo notable en materia de biomarcadores: los pacientes cuyos tumores presentaban niveles basales más altos de hierro redox-activo tenían una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global sustancialmente mejores, lo que sugiere que el contenido de hierro del tumor podría predecir quién se beneficia más. El grupo del Dr. Allen está llevando a cabo actualmente un ensayo de fase 1 para comprobar esa teoría. Su equipo también está analizando los resultados de un ensayo de fase 2 que combina radioterapia, quimioterapia y ascorbato en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Esperan publicar estos hallazgos este año.
Chen y sus colegas de la Universidad de Kansas también han concluido recientemente un pequeño ensayo piloto en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular que no eran aptos para el cisplatino neoadyuvante estándar. En su lugar, recibieron dosis altas de ascorbato más gemcitabina y carboplatino. Se observó que cuatro de los 12 pacientes experimentaron una reducción significativa del estadio, y tres de ellos lograron una respuesta patológica completa. La justificación de su uso en el cáncer de vejiga resulta especialmente atractiva desde el punto de vista biológico: el ascorbato se excreta en la orina, lo que lo concentra en el lugar del tumor.
Investigadores de Guangzhou (China), del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen, completaron el ensayo de fase III VITALITY en cáncer colorrectal con ascorbato y quimioterapia con leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino, con o sin bevacizumab. Los resultados generales no mostraron un beneficio en la supervivencia, pero un subgrupo de pacientes con mutación KRAS —que representan la gran mayoría de los casos de cáncer de páncreas— mostró una tendencia a la mejora, aunque el ensayo también fue criticado por los niveles insuficientes de dosificación de ascorbato.
Limitaciones y desafíos
A pesar de todas las señales alentadoras, los profesionales honestos del campo son realistas respecto a las limitaciones.
«Actualmente no disponemos de buenos predictores para determinar si los cánceres serán sensibles o resistentes al ascorbato farmacológico», afirmó la Dra. Channing Paller, oncóloga de Johns Hopkins Medicine, en Baltimore. Dirigió un ensayo de docetaxel con o sin ascorbato en cáncer de próstata con tratamiento previo intensivo que no mostró ningún beneficio —un resultado atribuido en parte a la selección de pacientes en fase avanzada y a la imposibilidad de verificar que se alcanzaran niveles sanguíneos adecuados de ascorbato.
«En el cáncer de próstata avanzado, no se observó beneficio clínico», señaló, «pero ninguno de estos pacientes recibió ascorbato como terapia de primera línea».
La dosis es importante, según los expertos. El Dr. Allen, el Dr. Cullen, Chen y Buettner hicieron hincapié en que es esencial alcanzar concentraciones plasmáticas de al menos 15-20 mM. Los ensayos que no miden los niveles en sangre o utilizan dosis insuficientes no pueden considerarse pruebas válidas de la hipótesis.
Kathy D. Miller, doctora en Medicina y oncóloga de mama de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, en Indianápolis, planteó la siguiente preocupación metodológica que se cierne sobre el campo.
«Los ensayos de fase II de un solo grupo no pueden demostrar un beneficio en la supervivencia sin un grupo de control simultáneo», subraya, y comenta que los pacientes que acuden a centros de ensayos académicos, cumplen los criterios de elegibilidad y se inscriben suelen estar más sanos al inicio del estudio —y tienden a vivir más tiempo independientemente de lo que reciban. Se trata del mismo sesgo de selección que en su día hizo que los ensayos no controlados de trasplante de médula ósea en el cáncer de mama parecieran falsamente prometedores.
«Se necesitan ensayos clínicos de fase III que demuestren un beneficio en la supervivencia global para que el ascorbato farmacológico pueda evaluarse en el tratamiento oncológico convencional», explicó Miller.
El problema de la financiación
Entonces, ¿por qué no se ha llevado a cabo un ensayo riguroso de fase III? Una de las razones es que la vitamina C no se puede patentar, por lo que ninguna empresa farmacéutica obtendría beneficios al demostrar que funciona. Una sola dosis de ascorbato farmacológico cuesta aproximadamente entre 150 y 200 dólares durante los ensayos de Iowa, en comparación con los 15 000 dólares o más por dosis que cuestan muchas inmunoterapias.
El Dr. Cullen afirmó que tiene un plan listo y cinco o seis centros dispuestos a participar. Lo que le falta es financiación. Un oncólogo de la Universidad de Columbia ha expresado su interés en codirigir un ensayo de fase III sobre el cáncer de páncreas, y la Facultad de Medicina de Wisconsin, en Milwaukee, ya ha participado en estudios previos con ascorbato, lo que sugiere que existe una infraestructura multicéntrica si se consiguen los recursos.
Consideraciones de seguridad
Los efectos adversos del ascorbato farmacológico son sustancialmente más leves que los de la mayoría de las terapias oncológicas sistémicas. La Dra. Paller comparó el perfil con el de una fluoroquinolona intravenosa, no con el de un agente citotóxico. Las principales señales observadas en los ensayos de Iowa fueron hipertensión transitoria por el bolo hiperosmolar, un aumento moderado del riesgo de convulsiones en pacientes con tumores cerebrales (probablemente debido a desplazamientos de líquidos en el contexto del efecto de masa) y un pequeño riesgo de cálculos renales.
Según la Dra. Paller, la preselección debe incluir la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa —una actividad baja puede precipitar la hemólisis—, la insuficiencia renal y los antecedentes de nefrolitiasis. Brooke M. Katzman, Ph. D., y sus colegas también informaron en el Journal of Diabetes Science and Technology de que el ascorbato en dosis altas puede interferir con ciertos medidores de glucosa basados en tiras reactivas, lo que supone una preocupación práctica para los pacientes que se autocontrolan habitualmente el azúcar en sangre.
Situación actual y conclusiones
Los oncólogos entrevistados para este artículo consideran que el ascorbato farmacológico es un área prometedora para futuras investigaciones en estudios clínicos bien diseñados.
Lo que está en juego es un ensayo aleatorizado de fase III para confirmar un estudio de fase II que parecía duplicar la supervivencia en una de las enfermedades oncológicas más letales, afirmó Buettner.
Disclaimer: Este artículo se basa en investigaciones y no debe interpretarse como un consejo médico. Siempre consulte a un profesional de la salud antes de iniciar o modificar cualquier tratamiento médico.
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