Bienvenidos a Factor de Impacto, su dosis semanal de comentarios sobre un nuevo estudio en medicina. Soy el Dr. F. Perry Wilson, de la Facultad de Medicina de Yale, en New Haven, Estados Unidos.
Un antidepresivo podría curar la fatiga crónica y debilitante que acompaña al síndrome de COVID-19 persistente, también conocido como síndrome de secuelas posagudas de la COVID-19 (PASC).
Al leer ese titular, mi primer pensamiento fue: «Oh, qué bien». Y mi segundo pensamiento fue… un momento, si un antidepresivo es la cura para el síndrome de secuelas posagudas de la COVID-19, ¿implica eso que el síndrome es simplemente depresión?
No sería la primera persona en plantear esa pregunta. Numerosos estudios han relacionado los antecedentes de depresión y ansiedad con el riesgo de presentar síndrome de secuelas posagudas de la COVID-19. Y los síntomas del síndrome de secuelas posagudas de la COVID-19 —fatiga, confusión mental, letargo— sin duda se superponen a los de la depresión. Pero también existen diferencias claras. Los estudios han demostrado que algunos pacientes con el síndrome pos-COVID-19 (PASC) presentan niveles persistentemente elevados de citocinas inflamatorias, microtrombos y disfunción mitocondrial. También observamos síndromes inusuales tras la COVID-19, como el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), que no se da en el trastorno depresivo mayor.
Entonces, ¿qué está pasando? ¿Trata un antidepresivo el síndrome porque al menos parte del síndrome es depresión con un nuevo nombre, o hay algo especial en el antidepresivo?
Pues bien, resulta que se trata de un antidepresivo muy especial.
El antidepresivo que nos ocupa esta semana es fluvoxamina, que se comercializa en Estados Unidos bajo el nombre comercial Luvox. Se trata de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), y su principal mecanismo de acción contra la depresión es el mismo que el de los demás inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, es decir, a nivel del receptor de serotonina y con una eficacia generalmente moderada.
Pero fluvoxamina tiene dos características que la distinguen de los demás inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y ambas influyen en el motivo por el que este fármaco podría desempeñar un papel en el síndrome.
La primera: de todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fluvoxamina es el estimulador más potente del receptor sigma-1 en el cerebro. El receptor se encuentra en la interfaz entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico de las células cerebrales, y su estimulación —a través de una serie de pasos— conduce a una disminución de la inflamación. Esto podría explicar por qué el uso de fluvoxamina presenta algunas ventajas particulares frente a los demás inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento de la depresión con psicosis.
Fue precisamente esa propiedad antiinflamatoria la que despertó el interés por fluvoxamina para el tratamiento de la COVID-19 en primer lugar. Ya en 2021, escribí un artículo sobre un ensayo realizado en Brasil que planteaba que fluvoxamina tenía cierta eficacia para reducir la gravedad de la COVID-19.
Ahora estamos en la era pos-COVID, pero no en la era pos-COVID-19 persistente, por lo que entra en escena este estudio, «El efecto de fluvoxamina y metformina sobre la fatiga en pacientes con COVID-19 persistente», publicado en Annals of Internal Medicine —también del mismo grupo de Brasil que realizó aquel otro estudio sobre fluvoxamina.
Estos son los detalles: los investigadores reclutaron a 399 adultos con secuelas postagudas de la COVID-19, definidas como síntomas persistentes de fatiga que duran al menos 90 días tras la COVID-19 confirmada sin otra causa identificable. La fatiga debía ser moderada a grave, definida como una puntuación de 4 o más en la Escala de Gravedad de la Fatiga, una escala de Likert de 9 ítems que se muestra aquí. La puntuación total es simplemente la media de la puntuación de cada ítem.
La escala de gravedad de la fatiga
Cuestionario FSS
Se excluyó a las personas con un diagnóstico confirmado de trastorno depresivo mayor, pero cabe señalar que se permitió participar a personas con síntomas de depresión (no solo a aquellas con un diagnóstico oficial).
Las 399 personas fueron asignadas aleatoriamente a tres grupos: fluvoxamina 100 mg dos veces al día, metformina 750 mg dos veces al día o placebo. La duración del tratamiento fue de 60 días.
A los 60 y 90 días, se volvió a evaluar la escala de gravedad de la fatiga, y aquí es donde se obtiene el hallazgo principal. La fatiga mejoró en todos los casos, pero, en comparación con el placebo, la puntuación de la gravedad de la fatiga fue significativamente mejor en el grupo de fluvoxamina —en aproximadamente 0,5 puntos, lo que se considera una mejora clínicamente significativa—. Ese efecto persistió incluso en el día 90, 30 días después de que se interrumpiera el tratamiento. De hecho, el comité de supervisión del estudio lo interrumpió antes de tiempo debido a su eficacia.
Por si sirve de algo, el uso de metformina no tuvo ningún efecto. El comité de supervisión del estudio interrumpió ese grupo por futilidad.
Así que aquí estamos, con una magnitud del efecto bastante clara y relevante, y la gran pregunta es… ¿qué está pasando realmente? ¿Se debe el beneficio de fluvoxamina al hecho de que está corrigiendo fundamentalmente algún aspecto fisiopatológico alterado en el síndrome de secuelas posagudas de la COVID-19? ¿Inflamación cerebral, disfunción mitocondrial o lo que sea? ¿O es fluvoxamina un simple curita? ¿Un fármaco que mejora el estado de ánimo en personas que, estén clínicamente deprimidas o no, necesitan un estímulo anímico debido a la fatiga crónica?
Estoy tratando de triangular los datos aquí. El argumento en contra de fluvoxamina como fármaco modificador de la enfermedad es la falta de efecto de metformina. Metformina se utilizó en este ensayo porque se cree que mejora la función mitocondrial y reduce la inflamación, pero eso no cambió nada. Lo que diferencia de fluvoxamina de metformina es, fundamentalmente, su efecto antidepresivo.
Dicho esto, si todo ello se debiera únicamente al efecto antidepresivo, cabría esperar que fluvoxamina fuera más eficaz en personas con síntomas depresivos más graves al inicio del estudio. Los autores analizaron este aspecto y no encontraron diferencias en la magnitud del efecto, independientemente del nivel inicial de depresión o ansiedad, por lo que tal vez haya algo especial en juego aquí.
También cabe mencionar que, en cierto modo, ya hemos visto esta historia de fluvoxamina antes, y no salió tan bien como se esperaba. Anteriormente mencioné que —allá por 2021— hablé del ensayo aleatorizado de este mismo grupo, que mostraba un beneficio de fluvoxamina para la infección primaria por COVID-19. Sin embargo, ensayos posteriores en otros países, incluido Estados Unidos, no confirmaron ese beneficio. Esto sucede; al fin y al cabo, ningún estudio es definitivo, pero sin duda me hace reflexionar. Me gustaría ver alguna replicación antes de recurrir a fluvoxamina para la fatiga por el síndrome de secuelas postagudas de la COVID-19.
Surge una última cuestión cuando pensamos en qué hace que fluvoxamina sea especial entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Por supuesto, está ese efecto sigma-1 que, en teoría, reduce la inflamación cerebral. Pero hay algo más. Fluvoxamina, de entre todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, es el inhibidor más potente de la enzima hepática CYP1A2, una enzima que interviene en metabolizar, entre otras cosas, la cafeína.
Así es, fluvoxamina aumenta drásticamente la vida media de la cafeína de 5 horas a más de 30 horas. En un estudio cuyo criterio de valoración principal es la fatiga, esto parece un mecanismo potencialmente importante. No se exploró en el artículo.
Por supuesto, al fin y al cabo, el mecanismo del beneficio es en cierto modo una cuestión académica. Para las personas que sufren fatiga extrema tras haber presentado COVID-19, la razón por la que el fármaco funciona puede ser menos importante que el hecho de que el fármaco funcione.
El Dr. F. Perry Wilson (@fperrywilson), es profesor asociado de Medicina y Salud Pública y director del Programa de Investigación Clínica y Traslacional de Yale. Su trabajo de comunicación científica se puede encontrar en el Huffington Post, en NPR y aquí en Medscape. Su libro, How Medicine Works and When It Doesn’t, ya está disponible.
Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.
Disclaimer: La información proporcionada no sustituye el consejo médico profesional y no debe ser utilizada para diagnosticar o tratar ninguna afección médica. Siempre consulte a su médico o a otro proveedor de salud cualificado con cualquier pregunta que pueda tener en relación con una afección médica.
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