Nuevos Avances en Supervivencia Progresiva en Cáncer de Pulmón HER2-Mutante con Controversias

La supervivencia libre de progresión (SLP) mejoró en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado con mutaciones en HER2, cuando el tratamiento comenzó con trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) en lugar de pembrolizumab (Keytruda) y quimioterapia, según un gran ensayo aleatorizado.

La SLP mediana mejoró de 8.3 meses con pembrolizumab y quimioterapia a 14.3 meses con T-DXd, lo que representa una reducción del 37% en el riesgo de progresión o muerte. Sin embargo, una tendencia desfavorable en la supervivencia (HR 1.15) en un análisis preliminar suscitó preguntas sobre el papel eventual de T-DXd como terapia de primera línea para NSCLC con mutaciones en HER2 en los exones 19/20.

Más del doble de pacientes en el grupo de pembrolizumab recibieron posteriormente terapias dirigidas contra HER2 al progresar, lo que podría haber confundido la interpretación de los datos de supervivencia general (SG), dijo Julia Rotow, MD, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, en la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmónopens in a new tab or window en Seúl, Corea del Sur.

“Hubo un solapamiento de las curvas de supervivencia hasta aproximadamente 24 meses, momento en el cual hubo una divergencia tardía,” dijo Rotow. “Los cambios en el estándar de atención dirigido a HER2 ocurrieron durante el transcurso del estudio y pueden haber impactado los hallazgos de la supervivencia general. Destacar que la mediana de supervivencia general de 29 a 33 meses [en los dos brazos de tratamiento] es notablemente mejor que la reportada históricamente para esta población de pacientes, reflejando avances en las opciones de tratamiento disponibles para pacientes con cáncer de pulmón mutante en HER2 y el progreso general en el campo.”

“Estos datos establecen a DESTINY-Lung04 como el primer ensayo de fase III en mostrar beneficio con una terapia dirigida a HER2 en comparación con el tratamiento estándar, estableciendo a T-DXd como una nueva opción de tratamiento de primera línea para pacientes con NSCLC mutante en HER2,” agregó.

Sí, pero …

La mediana de SLP de 14.3 meses es sin precedentes, y la tasa de respuesta del 70% con T-DXd también es impresionante, dijo el discutidor invitado James Chih-Hsin Yang, MD, del Hospital Universitario Nacional de Taiwán en Taipei. Los resultados establecen claramente a T-DXd como una opción de primera línea.

Aun así, “creo que esta razón de riesgo de supervivencia general de 1.15 es preocupante,” observó Yang.

El ensayo KEYNOTE-189opens in a new tab or window que evalúa pembrolizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia y placebo ofrece la mejor referencia para los resultados de DESTINY, agregó. Al examinar los análisis de SG en puntos de referencia, el brazo de control de pembrolizumab-quimioterapia de DESTINY-Lung04 superó el mismo combinación (entonces el brazo experimental) en KEYNOTE-189 a 1 año (83% vs 69.2%).

“Si miras a 2, 3, 4, 5 años e incluso la supervivencia mediana de 33.1 meses, el brazo de control es mucho mejor que los 19 o 20 meses de supervivencia mediana reportados anteriormente en KEYNOTE-189,” dijo Yang, quien reconoció que DESTINY-Lung04 se limitó a pacientes con mutaciones en HER2 en los exones 19 o 20, mientras que KEYNOTE-189 inscribió a todos los participantes. “Algo debió haber pasado durante esos 5 años. Una respuesta simple es que tenemos muchos medicamentos efectivos que pueden ser proporcionados al paciente.”

Si la diferencia en SG debería ser una preocupación real, queda a la espera de un seguimiento adicional, ya que los datos siguen siendo inmaduros. Además, el impacto de la terapia de cruce (crossover) aún debe ser determinado.

“Hubo mucho cruce, pero la pregunta es si el cruce fue equilibrado entre los dos brazos,” dijo Yang. “Si ese cruce fue equilibrado, entonces podemos decir que la razón de riesgo de supervivencia general de 1.15 puede ser confiable, pero todavía es demasiado pronto para saberlo. En segundo lugar, probablemente hay un gran desequilibrio.”

Los datos de supervivencia de DESTINY-Lung04 y otros estudios en curso están “en transición, lo que significa que probablemente no necesitamos recordar los números de estimaciones puntuales. Estas estimaciones puntuales cambiarán en el futuro,” agregó.

Antecedentes, Hallazgos Clave

Las mutaciones en HER2 ocurren en el 2-4% de los NSCLC no escamosos, lo que conlleva una enfermedad agresiva asociada a un mal pronóstico, dijo Rotow en su introducción al estudio. La inmunoterapia más quimioterapia basada en platino sigue siendo el estándar mundial de primera línea, pero las tasas de respuesta siguen siendo bajas y la progresión de la enfermedad es frecuente, lo que apoya la necesidad de opciones de tratamiento dirigidas a HER2.

T-DXd ya tiene una indicación de segunda línea para NSCLC mutante en HER2. DESTINY-Lung04 investigó el rendimiento de T-DXd en la primera línea. El ensayo incluyó pacientes con NSCLC no escamoso irresecable o metastásico asociado con mutaciones en HER2 en los exones 19 o 20 y sin tratamiento previo para enfermedad avanzada.

Investigadores en América del Norte, Europa y Asia aleatorizaron 454 pacientes a T-DXd como monoterapia o a pembrolizumab más quimioterapia con platino-pemetrexed. El objetivo primario fue la SLP por revisión independiente y ciega. Los objetivos secundarios incluyeron la SG, la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DR) y la SLP2 evaluada por el investigador.

Después de un seguimiento mediano de aproximadamente 21 meses, un análisis interino mostró que el ensayo había cumplido el objetivo primario, demostrando que T-DXd redujo el riesgo de SLP en un 37% en comparación con el brazo de control (IC 95% 0.50-0.79, P<0.0001). La diferencia en la SLP se alcanzó 6 meses después de aproximadamente 15 meses de seguimiento, y las curvas de supervivencia comenzaron a divergir a partir de entonces. Un análisis por subgrupos mostró un beneficio consistente con T-DXd, sin que ningún subgrupo predefinido favoreciera el brazo de control.

La TRO fue del 70% con T-DXd y del 44.5% para el grupo de control (OR 2.93, IC 95% 2.00-4.34). La duración mediana de la respuesta también favoreció a T-DXd (13.4 vs 9.7 meses), al igual que la SLP2 (22.7 vs 17.3 meses).

Una proporción prácticamente idéntica de pacientes en ambos brazos recibió terapia posterior (71.5% en el brazo de T-DXd vs 72.4% en el brazo de control), pero sustancialmente más pacientes en el grupo de control recibieron terapia dirigida a HER2 al progresar (48% vs 23.3%). Sustancialmente más pacientes en el brazo de T-DXd recibieron inmunoterapia al progresar (28.6% vs 5.3%).

Los eventos adversos de grado ≥3 ocurrieron en el 34% de los pacientes en cada brazo. La tasa de discontinuación relacionada con eventos adversos fue del 15.9% en cada grupo. Se produjeron cuatro muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de T-DXd frente a una en el brazo de control.

Poniendo los resultados en perspectiva, Yang señaló que el NSCLC mutante en HER2 representa una población de pacientes “pequeña, diminuta”. El número de alteraciones en HER2 es mucho mayor de lo que se creía originalmente.

“Pensábamos que la mayoría de estos pacientes tenían mutaciones en el dominio de la tirosina quinasa,” dijo. “Cuando aplicamos NGS [secuenciación de nueva generación], encontramos que hay más mutaciones en los dominios transmembranosos. No sabemos si son activadores o no activadores. No conocemos su eficacia frente a moléculas pequeñas. No sabemos nada sobre su eficacia después del tratamiento con ADCs [conjugados anticuerpo-fármaco]. Aún hay mucho por explorar para nuestros pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.”

Nota de Descargo de Responsabilidad: La información contenida en este documento es solo para fines informativos y no reemplaza el consejo médico profesional. Siempre consulte a un médico o a otro proveedor de salud calificado con cualquier pregunta que tenga sobre una condición médica o un tratamiento.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/iaslc/123021