Setback in PDE9 Inhibition Research for Heart Failure Treatment

Introducción

El desarrollo de un inhibidor de PDE9 para la insuficiencia cardíaca ha encontrado un importante obstáculo, ya que se sospecha que dos ensayos clínicos fase II controlados con placebo probaron una dosis incorrecta.

Resultados de los ensayos

En insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) y con fracción de eyección preservada (HFpEF), el tovinontrine no cumplió con las expectativas de eficacia en cuanto a la mejora en los niveles de NT-proBNP a la semana 12, según informó el Dr. James Udelson del Tufts Medical Center durante la reunión anual de la Heart Failure Society of America (HFSA).

El ensayo CYCLE-1 mostró que en HFrEF, el tovinontrine redujo el NT-proBNP en un promedio no significativo del 4.4% ajustado por placebo con la dosis alta (50 mg BID, P=0.45), mientras que hubo una caída más prometedora del 10.8% con la dosis media (25 mg BID, P=0.05).

La dosis alta nuevamente fracasó en el cohorte de HFpEF del CYCLE-2: el NT-proBNP a la semana 12 fue en la dirección equivocada con tovinontrine 50 mg BID (-1.7% frente a -10.1% con placebo, cambio medio ajustado por placebo +9.4%).

“¿Tuvimos la dosis equivocada? Sí, eso está bastante claro”, dijo Udelson.

Posibilidades futuras

Sin embargo, no todo está perdido para el tovinontrine, ya que se encontró evidencia de una respuesta inversa a la dosis en CYCLE-1. El cambio medio en NT-proBNP de la línea base fue más favorable con tovinontrine en dosis baja (-16% con 2.5 mg BID) y empeoró con dosis crecientes (-6% con 25 mg BID, -1% con 50 mg BID).

Así, el tovinontrine tiene otra oportunidad en el ensayo CYCLE-3 que comenzará en 2027. Este estudio fase IIb reclutará pacientes con HFrEF con la hipótesis de que una dosis más baja de tovinontrine, que cause una inhibición de PDE9 menos intensa y una menor elevación de cGMP, puede resultar en una mayor reducción de NT-proBNP, según Udelson.

Si eso resulta exitoso, los investigadores avanzarían en las pruebas en HFpEF.

Causas de interés en la inhibición de PDE9

El interés en la inhibición de PDE9 proviene de observaciones que indican que la expresión de PDE9 aumenta en la insuficiencia cardíaca, particularmente en HFpEF. Recientemente, el ensayo CARDINAL-HF proporcionó prueba de mecanismo en 60 pacientes con HFrEF de que un inhibidor de PDE9 eleva el cGMP, con o sin uso de sacubitril/valsartan (Entresto), y sin preocupaciones importantes de seguridad.

Basado en los datos actuales, Udelson sugirió que hay un límite para cuánto cGMP miocárdico puede elevarse antes de que otros mecanismos intervengan para prevenir una mayor reducción de NT-proBNP. De hecho, en un análisis post hoc, los pacientes que recibieron tovinontrine con pequeñas elevaciones en cGMP tuvieron reducciones más consistentes en NT-proBNP en todos los niveles de dosis.

Detalles de los ensayos

CYCLE-1 fue un ensayo internacional en personas con fracción de eyección del 40% o menos que tenían NT-proBNP de al menos 600 pg/mL al inicio, mostraron un índice de filtración glomerular estimado (eGFR) de 30 mL/min/1.73 m² o mejor, estaban bajo terapia médica dirigida por guías (GDMT) estable, y tenían síntomas de clase II o III de la New York Heart Association.

Los investigadores aleatorizaron a 529 personas elegibles a tovinontrine en varias dosis (2.5 mg a 50 mg BID) versus placebo. Esta cohorte tenía una edad promedio de 69 años y era 78% hombres y 94% blancos. La mayoría estaban bajo tratamiento médico triple (88%) o cuádruple (60%), con un 62% recibiendo sacubitril/valsartan.

En todas las dosis de tovinontrine, los niveles plasmáticos de cGMP aumentaron de la línea base a la semana 4 y 12; el grupo placebo tuvo una disminución en cGMP, según Udelson.

CYCLE-2 tuvo criterios de inclusión similares a CYCLE-1, pero buscó pacientes con HFpEF con fracciones de eyección >40% y <60%.

Esto resultó en 277 pacientes aleatorizados a tovinontrine 50 mg BID o placebo para este estudio. La edad media aquí fue de 72 años, 64% eran hombres y 92% blancos. La GDMT al inicio fue de doble agente para la mayoría de las personas (76%), mientras que una minoría tuvo terapia triple estable (42%); 31% estaban bajo sacubitril/valsartan al inicio.

Seguridad y conclusiones

En cuanto a la seguridad en CYCLE-1 y CYCLE-2, hubo un exceso de eventos adversos emergentes del tratamiento en los grupos de tovinontrine, en su mayoría eventos leves, con cambios mínimos en la presión arterial a las 12 semanas. Los cambios renales fueron transitorios y reversibles tras la interrupción del tratamiento, sin necesidad de tratamiento adicional, según Udelson.

Hasta la fecha, no hay un inhibidor de PDE9 disponible en la práctica clínica.

Descargo de responsabilidad

La información proporcionada en este texto es solo con fines informativos y no debe considerarse como un consejo médico. Se recomienda consultar a un profesional de salud calificado para diagnóstico y tratamiento.

Fuente: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/hfsa/123357